Presentation

Personnel

Personnel permanent :

• Hugues Lortat-Jacob (DR1 CNRS)
• Rabia Sadir (Ingénieur CEA)
• Romain Vivès (CR1 CNRS)
• Cédric Laguri (CR2 CNRS)
• Damien Maurin (Assistant Ingénieur CNRS)

Personnel contractuel :

• Sébastien Bourcier (Post doctorant ; janvier 2011 - décembre 2013)
• Els Saesen (doctorant ; octobre 2009 - septembre 2012)
• Célia Halimi (Etudiante master 2 ; janvier 2012 - juin 2012)
• Amal Seffouh (Etudiante master 2 ; janvier 2012 - juin 2012)

Thèmes de recherche

Les travaux du groupe ont pour objet une famille de polysaccharides, collectivement appelés Glycosaminoglycanes (GAGs), dans laquelle se trouvent l’héparine, les héparanes sulfates, les chondroitines et dermatanes sulfates, le kératane sulfate ainsi que l’acide hyaluronique.

In vivo les GAGs sont très largement distribués. Ils sont en effet présents en quantité importante, dans tous les tissus, à la surface des cellules où ils constituent une part importante du "glycocalix", et dans les matrices extracellulaires. Ils exercent leurs fonctions biologiques en interagissant avec un très grand nombre de protéines (cytokines, facteurs de croissance...) dont ils modifient la distribution, la structure et la réactivité. Situées à l’interface entre la cellule et le milieu extérieur, les GAGs occupent une position stratégique pour participer à l’ensemble des processus intervenant au niveau des membranes cellulaires (mécanismes de communication cellules-cellules et de signalisation, interaction cellules-matrices, interaction avec les pathogènes …. etc.).

Dans ce contexte, nos travaux visent en particulier à :

• Identifier les déterminants structuraux mis en jeu dans la formation de complexes entre GAGs et protéines.
• Comprendre les mécanismes cellulaires conduisant à l’expression de structures oligosaccharidiques définies.
• Decrire les mécanismes par lesquels les GAGs contrôlent l’activité biologique des protéines auxquelles ils s’associent.

Les modèles expérimentaux majoritairement utilisés sont (1) les processus d’attachement et d’entrée des pathogènes, et (2) les mécanismes de défenses immunitaires. La caractérisation de complexes GAGs/protéines virales ou bactériennes et GAGs/cytokines débouchent sur l’ingénierie d’oligosaccharides à visée anti infectieuse ou anti inflammatoire.

Par ailleurs, le laboratoire développe différentes approches méthodologiques pour l’étude des interactions GAG/protéine (puce à sucres ; séquençage à l’interface protéine-glycane ; RMN).

Mots clés :

Glycosaminoglycane - Héparane sulfate - Récepteurs - Interaction - Cytokines - Immunité - Pathogènes - Maladies infectieuses.

Techniques spécialisées :

• Production, purification et caractérisation biochimique et structurales des glycosaminoglycanes
• Production, purification et caractérisation de protéines recombinantes
• Biologie cellulaire
• Analyse cinétique des interactions (technologie BIAcore)
• Séquençage peptidique à l’interface protéine/glycosaminoglycane
• Approches structurales par RMN.

Services disponibles :

Analyse disaccharidique des glycosaminoglycanes

Publications marquantes :

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• Connell BJ, Baleux F, Coic YM, Clayette P, Bonnaffé D and Lortat-Jacob H. A synthetic heparan sulfate-mimetic peptide conjugated to a mini CD4 displays very high anti-HIV-1 activity independently of coreceptor usage. Chemistry & Biology 19, 131-139 (2012)
• Laguri C, Sapay N, Simorre J-P, Brutscher B, Imberty A, Gans P and and Lortat-Jacob H. 13C-labeled heparan sulfate analogue as a tool to study protein/heparan sulfate interaction by NMR spectroscopy. Application to the CXCL12α chemokine. J. Am. Chem. Soc. 133, 9642-9645 (2011)
• Baleux F, Loureiro-Morais L, Hersant Y, Clayette P, Arenzana-Seisdedos F, Bonnaffé B and Lortat-Jacob H. A synthetic CD4-HS glycoconjugate inhibits both CCR5 and CXCR4 HIV-1 attachment and entry. Nat. Chem. Biol. 5, 743-748 (2009)
• Lortat-Jacob H. The molecular basis and functional implications of chemokine interactions with heparan sulphate. Curr. Opin. Struct. Biol. 19, 543-548 (2009)
• Crublet E, Andrieu J-P, Vivès RR, and Lortat-Jacob H. The HIV-1 envelope glycoprotein gp120 features four heparan sulfate binding domains, including the coreceptor binding site. J. Biol. Chem. 283, 15193-15200 (2008)
• Vivès RR, Imberty A, Sattentau QJ, and Lortat-Jacob H. Heparan sulphate targets the HIV-1 envelope glycoprotein gp120 coreceptor binding site. J. Biol. Chem. 279, 54327-54333 (2005)
• Sarrazin S, Bonnaffé D, Lubineau A, and Lortat-Jacob H. Heparan sulfate mimicry : A synthetic glycoconjugate that recognizes the heparin-binding domain of IFNγ inhibits the cytokine activity. J. Biol. Chem. 280, 37558-37564 (2005)
• Lortat-Jacob H, Grosdidier A, and Imberty A. Structural diversity of heparan sulphate binding domains in chemokines. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 99, 1229-1234 (2002)
• Sweeney EA, Lortat-Jacob H, Priestley GV, Nakamoto B, and Papayannopoulou T. Sulfated polysaccharides increase plasma levels of SDF-1 in monkeys and mice : involvement in mobilization of stem/progenitor cells. Blood 99, 44-51 (2002)
• Reeves EP, Lu H, Lortat-Jacob H, Messina CGM, Bolsover S, Gabella G, Potma EO, Warley A, Roes J, and Segal AW. Killing activity of neutrophils is mediated through activation of proteases by K+ flux. Nature 416, 291 - 297 (2002)
• Vivès R, Crublet E, Andrieu JP, Gagnon J, Rousselle P, and Lortat-Jacob H. A novel strategy for defining critical amino acid residues involved in protein/GAG interactions. J. Biol. Chem. 279, 54327-54333 (2004)
• Sadir R, Baleux F, Grosdidier A, Imberty A, and Lortat-Jacob H. Characterization of the stromal cell-derived factor-1α / heparin complex. J. Biol. Chem. 276, 8288-8296 (2001)

Thèses

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