Protéines intrinsèquement desordonnées et repliement des protéines

Présentation

Un modèle structural pour les protéines naturellement désordonnées

Près de 40% de protéines présentes dans une cellule sont prédites d’être partiellement ou complètement désordonnées. Ces protéines sont impliquées dans beaucoup de processus biochimiques importants, tels que la reconnaissance moléculaire, la transduction de signal ou encore les maladies neurodégénératives, et souvent ce désordre semble être essentiel pour l’accomplissement de leur fonction. Bien que la caractérisation structurale des protéines désordonnées soit cruciale pour comprendre leur fonction, la biologie structurale classique est inadaptée à ces systèmes du fait même de l’hétérogénéité, inhérente à la chaîne désordonnée.

La RMN permet la caractérisation des propriétés moyennes sur toutes les conformations le long de la chaîne peptidique, et fournit ainsi d’importantes informations sur le comportement structural et dynamique de ces protéines.

Récemment, un nouveau modèle d’échantillonnage statistique local et global a été développé à l’IBS pour construire une image convaincante du comportement conformationnel des protéines dépliées.

Cette approche a été utilisée, en collaboration avec l’UVHCI et l’ILL à Grenoble, pour prédire la structure et la dynamique d’une région désordonnée de la protéine X, un domaine flexible de la phosphoprotéine du virus de Sendai. La combinaison de couplages dipolaires résiduels, de diffusion aux petits angles et une description de l’échantillonnage a permis de prédire les conformations locales et globales de la protéine (voir figure).

A structural model for unfolded proteins from residual dipolar couplings and small angle X-ray scattering. P. Bernado, L. Blanchard, P. Timmins, D. Marion, R. Ruigrok and M. Blackledge Proc. Natl. Acad. Sci. 102, 17002-17007 (2005)

Etude des bases moléculaires du repliement et dépliement des protéines

Malgré l’important volume de données expérimentales mesurées sur les protéines en conditions dénaturantes, l’origine physique du dépliement des protéines en présence de dénaturant n’est toujours pas bien comprise. En collaboration avec le Biozentrum à Bâle nous avons analysé un jeu extensif de couplages dipolaires résiduels mesurés sur la molécule Ubiquitine dénaturée dans 8M Urée. Cette étude a pu mettre en évidence une extension de la chaîne peptidique due à la présence de l’Urée, et représente la base d’un modèle de l’échantillonage conformationel des protéines dans ces conditions qui sera essentiel pour interpreter le comportement des protéines sous ces conditions.

Mapping the Conformational Landscape of Urea-Denatured Ubiquitin using Residual Dipolar Couplings. Sebastian Meier, Stephan Grzesiek and Martin Blackledge J.Am.Chem.Soc. 129, 9799-9807 (2007).