Institut de Biologie StructuraleGrenoble / France

2018

Des pathogènes bactériens peuvent occasionner des modifications épigénétiques dans des cellules cibles

Le système de sécrétion de type III (T3SS) est une nanomachine complexe utilisée par plusieurs bactéries Gram-négatives pour injecter des toxines directement dans les cellules cibles. Son architecture ressemble à celle d’une seringue, et les toxines sont transportées à l’intérieur. Un aspect clé du T3SS est le translocon, un complexe entre deux protéines membranaires qui sont synthétisées dans le cytoplasme bactérien, transportées au sein de l’aiguille, et insérées directement dans la membrane de la cellule eucaryote, ce qui permet le passage de toxines. Dans ce travail, des scientifiques du groupe Pathogénie bactérienne de l’IBS, en collaboration avec des équipes de BIG et de l’Imperial college of London, ont montré que l’insertion des deux protéines du translocon (PopB et PopD) par le pathogène humain Pseudomonas aeruginosa dans des membranes cibles occasionne des modifications épigénétiques dans l’histone H3 en conséquence d’un échange d’ions à travers le pore. Ceci indique, pour la première fois, que le translocon est capable d’agir non seulement en tant que pore, mais aussi comme un véritable facteur de virulence.

Pore-forming activity of the Pseudomonas aeruginosa type III secretion system translocon alters the host epigenome. Laurent Dortet, Charlotte Lombardi, François Cretin, Andréa Dessen, Alain Filloux. Nature Microbiology 2018 Feb 5. doi : 10.1038/s41564-018-0109-7

Quand la description analytique de la relaxation RMN met en évidence une dynamique corrélée dans les protéines intrinsèquement désordonnées

La dynamique des protéines intrinsèquement désordonnées (PIDs) joue un rôle très important dans leurs mécanismes d’interaction. La RMN constitue un outil de choix pour décrire les informations sur le mouvement local au sein de protéines. Comme les PIDs échantillonnent un ensemble d’états conformationels très différents en solution, les simulations de Dynamique Moléculaire (DM) fournissent une aide précieuse permettant d’interpréter les données RMN et de modéliser la dynamique des protéines au niveau atomique. Dans le but de combiner la RMN et la DM pour l’étude des PIDs, les chercheurs du groupe FDP ont développé une méthode qui permet de séparer les contributions distinctes, décrivant différents phénomènes – les vibrations rapides des liaisons chimiques, les transitions conformationnelles locales de la chaîne principale, et la rotation des plans peptidiques. Ces contributions peuvent être calculées à partir d’un DM et comparés directement aux vitesses de relaxation mesurées par RMN. L’un des avantages de ce modèle est de permettre de définir de façon simple mais rigoureuse la corrélation entre les mouvements de différents résidus d’acides aminés. Cela donne pour la première fois une description claire de l’organisation de plusieurs résidus en unités dynamiques (segments) et de la corrélation entre des segments distincts. Ce sont ces mouvements qui sont soupçonnés de jouer un rôle très important dans la fonction de PIDs.

Analytical Description of NMR Relaxation Highlights Correlated Dynamics in Intrinsically Disordered Proteins. Salvi N, Abyzov A, Blackledge M. Angewandte Chemie International Edition England  ;56(45):14020-14024.

Antibiotiques et chimie radicalaire : les dessous du mécanisme de la 1,2-diol déshydratase AprD4

Le développement de nouveaux antibiotiques est un enjeu majeur pour lutter contre les phénomènes accrus de résistance. De plus, les voies de biosynthèse de nombreux produits naturels sont une source importante d’inspiration pour le développement de nouveaux procédés de synthèse chimiques plus efficaces et plus respectueux de l’environnement. A ce titre, la chimie radicalaire, en impliquant des intermédiaires à haute énergie, permet des réactions difficiles en milieu aqueux. La famille des protéines dites à ‘radical SAM’ est capable de contrôler ces intermédiaires pour des réactions régio- et stéréo- spécifiques. La structure cristalline de la protéine AprD4, résolue par le groupe Métalloprotéines de l’IBS en collaboration avec le groupe du Pr Qi Zhang de l’Université de Fudan (Shanghai, Chine), révèle que, de façon exceptionnelle, l’organisation tridimensionnelle du site actif, tout en gardant la spécificité de reconnaissance, laisse le substrat libre d’adopter différentes conformations afin d’éliminer une molécule d’eau d’une position spécifique. Cette modification permet à certains antibiotiques de la famille des aminoglycosides de devenir insensibles aux principaux mécanismes de résistance bactériens.

1,2-diol dehydration by the radical SAM enzyme AprD4 - a matter of proton circulation and substrate flexibility. Liu WQ, Amara P, Mouesca JM, Ji X, Renoux O, Martin L, Zhang C, Zhang Q, Nicolet Y. Journal of the American Chemical Society 2018 Jan 4. doi : 10.1021/jacs.7b10501. [Epub ahead of print]