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Institut de Biologie StructuraleGrenoble / France

Antibiotiques et chimie radicalaire : les dessous du mécanisme de la 1,2-diol déshydratase AprD4

Le développement de nouveaux antibiotiques est un enjeu majeur pour lutter contre les phénomènes accrus de résistance. De plus, les voies de biosynthèse de nombreux produits naturels sont une source importante d’inspiration pour le développement de nouveaux procédés de synthèse chimiques plus efficaces et plus respectueux de l’environnement. A ce titre, la chimie radicalaire, en impliquant des intermédiaires à haute énergie, permet des réactions difficiles en milieu aqueux. La famille des protéines dites à ‘radical SAM’ est capable de contrôler ces intermédiaires pour des réactions régio- et stéréo- spécifiques. La structure cristalline de la protéine AprD4, résolue par le groupe Métalloprotéines de l’IBS en collaboration avec le groupe du Pr Qi Zhang de l’Université de Fudan (Shanghai, Chine), révèle que, de façon exceptionnelle, l’organisation tridimensionnelle du site actif, tout en gardant la spécificité de reconnaissance, laisse le substrat libre d’adopter différentes conformations afin d’éliminer une molécule d’eau d’une position spécifique. Cette modification permet à certains antibiotiques de la famille des aminoglycosides de devenir insensibles aux principaux mécanismes de résistance bactériens.

1,2-diol dehydration by the radical SAM enzyme AprD4 - a matter of proton circulation and substrate flexibility. Liu WQ, Amara P, Mouesca JM, Ji X, Renoux O, Martin L, Zhang C, Zhang Q, Nicolet Y. Journal of the American Chemical Society 2018 Jan 4. doi : 10.1021/jacs.7b10501. [Epub ahead of print]