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Institut de Biologie StructuraleGrenoble / France

Cibler des protéines de l’hôte pour lutter contre la grippe

De nouvelles stratégies thérapeutiques ciblant la grippe sont activement recherchées en raison des limites des médicaments actuellement disponibles, notamment les phénomènes de résistance spontanée. La thérapie dirigée contre l’hôte est un concept émergent visant à cibler certaines fonctions de l’hôte impliquées dans le cycle des pathogènes et/ou la pathogenèse, plutôt que cibler directement les composants propres de ces pathogènes. Dans cette optique, des chercheurs du groupe VRM, en collaboration avec l’Institut Pasteur, l’Université Paris Diderot et l’Université Paris Descartes ont focalisé leur attention sur un partenaire cellulaire essentiel à l’infection par les virus grippaux, le complexe d’épissage RED–SMU1. Combinant la cristallographie et la modélisation moléculaire, ils ont identifié des molécules synthétiques ciblant une interface essentielle à l’assemblage du complexe RED–SMU1. Ils ont notamment résolu la structure du domaine N-terminal de SMU1 en complexe avec RED mais aussi celle du même domaine lié à l’une des molécules identifiées pour perturber ce complexe. Ils ont de plus montré que ces composés inhibant l’interaction RED–SMU1, affectent l’épissage et la multiplication des ARNm viraux, tout en préservant la viabilité cellulaire. Leurs résultats démontrent le potentiel de molécules ciblant SMU1 en tant que thérapie antivirale, qui pourraient être actives contre un large éventail de virus grippaux mais aussi être moins sujettes à la pharmacorésistance.

Destabilization of the human RED–SMU1 splicing complex as a basis for host-directed antiinfluenza strategy. Ashraf U, Tengo L, Le Corre L, Fournier G, Busca P, McCarthy AA, Rameix-Welti M-A, Gravier-Pelletiere C, Ruigrok RW, Jacob Y, Vidalain P-O, Pietrancosta N, Crépin T, Naffakh N. Proc Natl Acad Sci USA ;116(22):10968-10977.