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Institut de Biologie StructuraleGrenoble / France

Mécanisme d’activation allostérique d’une enzyme par un inhibiteur

La découverte qu’un inhibiteur active une enzyme semble contre-intuitive. Comment un inhibiteur, qui se lie au site actif, peut-il augmenter l’activité de l’enzyme ? Dans cette étude, des chercheurs de l’IBS (groupes RMN, MICA et PG), en collaboration avec des collègues de Nancy et de Saragosse, ont révélé comment la grande protéase ClpP de 300 kDa subit cette intrigante activation allostérique par un inhibiteur ainsi que par des substrats. Une approche multi-technique, impliquant la cristallographie aux rayons X, la RMN en solution et à l’état solide, des simulations de dynamique moléculaire et la calorimétrie, montre que la liaison sous-stoechiométrique d’inhibiteurs à quelques sites actifs modifie l’équilibre de cette protéine oligomèrique, et favorise, pour l’ensemble des sites actifs, un état étendu (ayant une plus grande activité). Les résultats pourraient fournir de nouvelles voies pour le développement de médicaments de cette cible potentielle de protéines antibiotiques.

Mechanism of the allosteric activation of the ClpP protease machinery by substrates and active-site inhibitors. Felix J, Weinhäupl K, Chipot C, Dehez F, Hessel A, Gauto DF, Morlot C, Abian O, Gutsche I, Velazquez-Campoy A, Schanda P, Fraga H. Science Advances ; Vol. 5, no. 9, eaaw3818