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Institut de Biologie StructuraleGrenoble / France

Faits marquants

Cibler des protéines de l’hôte pour lutter contre la grippe

De nouvelles stratégies thérapeutiques ciblant la grippe sont activement recherchées en raison des limites des médicaments actuellement disponibles, notamment les phénomènes de résistance spontanée. La thérapie dirigée contre l’hôte est un concept émergent visant à cibler certaines fonctions de l’hôte impliquées dans le cycle des pathogènes et/ou la pathogenèse, plutôt que cibler directement les composants propres de ces pathogènes. Dans cette optique, des chercheurs du groupe VRM, en collaboration avec l’Institut Pasteur, l’Université Paris Diderot et l’Université Paris Descartes ont focalisé leur attention sur un partenaire cellulaire essentiel à l’infection par les virus grippaux, le complexe d’épissage RED–SMU1. Combinant la cristallographie et la modélisation moléculaire, ils ont identifié des molécules synthétiques ciblant une interface essentielle à l’assemblage du complexe RED–SMU1. Ils ont notamment résolu la structure du domaine N-terminal de SMU1 en complexe avec RED mais aussi celle du même domaine lié à l’une des molécules identifiées pour perturber ce complexe. Ils ont de plus montré que ces composés inhibant l’interaction RED–SMU1, affectent l’épissage et la multiplication des ARNm viraux, tout en préservant la viabilité cellulaire. Leurs résultats démontrent le potentiel de molécules ciblant SMU1 en tant que thérapie antivirale, qui pourraient être actives contre un large éventail de virus grippaux mais aussi être moins sujettes à la pharmacorésistance.

Destabilization of the human RED–SMU1 splicing complex as a basis for host-directed antiinfluenza strategy. Ashraf U, Tengo L, Le Corre L, Fournier G, Busca P, McCarthy AA, Rameix-Welti M-A, Gravier-Pelletiere C, Ruigrok RW, Jacob Y, Vidalain P-O, Pietrancosta N, Crépin T, Naffakh N. Proc Natl Acad Sci USA ;116(22):10968-10977.

Comment les virus se libèrent des cellules après les avoir infectées

De nombreux processus cellulaire tels que le bourgeonnement des virus enveloppés et la cytokinèse nécessitent un remodelage important des membranes cellulaires. Ces modifications de la structure de la membrane sont catalysées par une machinerie appelée endosomal sorting complex required for transport (ESCRT). La famille de protéine ESCRT-III s’assemble en structures, observées in vivo et in vitro, en forme de spirales ou tubes situées sur la surface intérieure de la membrane. Les complexes ESCRT-III sont situés, par exemple, à l’intérieur du bout de membrane qui sépare un virus enveloppé en train de bourgeonner de la cellule à laquelle il est toujours attaché. Afin de libérer le virus, ce bout de membrane doit être coupé. Dans cette étude les chercheurs du groupe "Entrée et bourgeonnement des virus enveloppés", en collaboration avec l’Université de Groeningen, ont étudié in vitro la constriction de tubes ESCRT-III par la AAA ATPase VPS4B. Pour ce faire, ils ont utilisé la microscopie à force atomique pour suivre la constriction de ces tubes en temps réel couplée à la microscopie électronique pour avoir des informations sur la structure à plus haute résolution. Leurs résultats montrent que la constriction des tubes décroit progressivement le diamètre des tubes pour finalement les couper en deux de façon asymétrique avec une des extrémités qui adopte une forme de dôme. Ils émettent l’hypothèse que la constriction du diamètre de ces tubes et la formation de ces structures en forme de dômes contraignent la membrane afin de permettre la fission membranaire.

VPS4 triggers constriction and cleavage of ESCRT-III helical filaments. Maity S, Caillat C, Miguet N, Sulbaran G, Effantin G, Schoehn G, Roos WH, Weissenhorn W. Science Advances ;5(4):eaau7198

Parution de la nouvelle Lettre d’information de l’IBS

Retrouver le numéro de Juin 2019 (in french only).