Institut de Biologie StructuraleGrenoble / France

2014

Hugues Nury, lauréat d’une prestigieuse bourse européenne « ERC Starting Grants » 2014

Le Conseil européen de la recherche (European Research Council , ERC) vient de décerner une bourse "Starting Grant" à Hugues Nury, membre du groupe Transporteurs Membranaires de l’IBS, pour ses travaux visant à comprendre le fonctionnement d’une famille de récepteurs neuronaux via l’étude de leur structure.

Hugues Nury est chargé de recherche à l’institut de Biologie Structurale de Grenoble (IBS - unité mixte CEA/CNRS/UJF). Son projet, intitulé « PentaBrain » a reçu un soutien financier de la part de l’ERC qui s’élève à 1 500 000 € sur 5 ans. L’excellence scientifique au niveau européen est l’un des principaux critères de sélection de ces bourses qui récompensent des projets novateurs de chercheurs au parcours scientifique très prometteur, ayant obtenu leur doctorat il y a 2 à 7 ans et désireux de créer ou de consolider une équipe de recherche.

Au cours de sa thèse de doctorat (obtenue à l’Institut de Biologie Structurale en 2007), Hugues Nury a étudié la structure de protéines membranaires. Il a fait la connaissance des récepteurs membranaires “Cys-loop” au cours d’un premier post-doctorat de trois ans dans les laboratoires de MM . Corringer et Delarue à l’Institut Pasteur, où sont étudiés des homologues bactériens des récepteurs cys-loop. Il a ensuite opéré une transition vers les récepteurs mammifères au cours d’un deuxième post-doctorat dans le laboratoire de Mr Vogel à l’EPFL de Lausanne, en étudiant le récepteur 5HT3 à la sérotonine. Depuis 2013, Hugues a été embauché à l’IBS et ses travaux ont permis de décrypter la structure d’un récepteur à la sérotonine et ont été publiés dans Nature le 3 août 2014. Cette étude ouvre la voie à la conception de nouveaux médicaments susceptibles de lutter contre la nausée, un des principaux effets secondaires des chimiothérapies et des anesthésies.

En quoi consiste le projet récompensé ?
Dans le cerveau et les systèmes nerveux périphériques, les récepteurs “Cys-loop” participent à la transmission rapide de l’information entre cellules. Ces récepteurs sont capables de transformer un signal chimique provenant de l’extérieur (la liaison de molécule(s) de neurotransmetteur) en un signal électrique : lorsque que le neurotransmetteur se fixe, son récepteur change de conformation et permet le passage d’ions à travers la membrane de la cellule, imperméable en temps normal. La famille des récepteurs Cys-loop comprend des récepteurs à l’acetylcholine, au GABA, à la glycine et à la serotonine. Prise dans son ensemble elle est la cible d’une myriade de médicaments et de substances psycho-actives (par exemple la nicotine, les benzodiazepines, certains anti-emetiques, les anesthésique généraux, …).

Le projet financé par l’ERC vise à décrire les changements de conformations de récepteurs Cys-loop entre les états de repos et les états activés par un neurotransmetteur. Il cherche à comprendre le mécanisme moléculaire de leur fonctionnement ainsi que les bases structurales de leurs propriétés pharmacologiques. Au cours des 5 prochaines années, l’équipe va essayer d’obtenir de nouvelles structures atomiques de récepteurs Cys-loop (pour l’instant notre connaissance est limitée à seulement deux membres de la famille pour les mammifères), d’enregistrer un ‘film moléculaire’ de la transition conformationnelle pour un récepteur, et d’évaluer les possibilités d’applications biomédicales des petites protéines utilisées pour stabiliser nos échantillons.

Mots clés : neurotransmission, canaux ioniques, récepteur à la sérotonine

Montant de la bourse : 1,5 M€

Mini CV :
34 ans, 1 enfant
Doctorat obtenu à l’IBS en 2007
Chargé de recherche dans le groupe Tansporteurs Membranaires de l’IBS depuis 2013
Publications : voir Profil google scholar

Voyage moléculaire au sein de la paroi bactérienne

Des chercheurs du groupe NMR de l’Institut de biologie structuralerévèlent avec précision les rouages moléculaires de la synthèse d’une paroi bactérienne. Cette étude a été réalisée grâce à l’utilisation de la technique de « spectroscopie RMN du solide » sur une enzyme, la L,D-transpeptidase, qui participe à la synthèse de la paroi bactérienne. Les résultats obtenus sont déterminants pour la conception de nouvelles molécules antibiotiques contre lesquelles les bactéries n’auraient pas de mécanisme de résistance.
Ces résultats sont publiés le 24 décembre dans le Journal of the American Chemical Society.

Communique/Press release

Atomic model of a cell-wall cross-linking enzyme in complex with an intact bacterial peptidoglycan. Paul Schanda, Sebastien Triboulet, Cedric Laguri, Catherine M. Bougault, Isabel Ayala, Morgane Callon, Michel Arthur and Jean-Pierre Simorre. JACS

Une microbalance à cristaux de quartz pour étudier la fonctionnalisation terminale de glycosaminoglycanes

Les glycosaminoglycanes (GAGs) sont des polysaccharides présents dans les matrices extracellulaires et à la surface des cellules où, en interagissant avec diverses protéines, ils régulent un grand nombre de fonctions biologiques. L’équipe de Ralf Richter (CIC biomaGUNE, San Sebastian), le Département de Chimie Moléculaire (DCM Grenoble) et le groupe SAGAG de l’IBS ont collaboré dans le cadre d’une chaire d’excellence de la Fondation Nanoscience de Grenoble, pour montrer que la formation d’une liaison oxime permettait de fonctionnaliser les GAGs de façon stable et sélective, en une seule étape. Ce travail, décrit dans la revue ChemComm, montre également que les méthodes basées sur la microbalance à cristaux de quartz avec mesure de dissipation permettent de quantifier le rendement de couplage et la stabilité de la liaison, ce qui restait difficile à mesurer avec les méthodes conventionnelles. Cette nouvelle méthodologie devrait trouver de nombreuses applications en glycobiologie pour des études fondamentales mai aussi dans des applications biotechnologiques comme la préparation de dispositifs pour l’ingénierie tissulaires.

Stable and Terminally Functionalized Glycosaminoglycan Conjugates. Thakar D., Migliorini E., Coche-Guerente L., Sadir R., Lortat-Jacob H., Boturyn D., Renaudet O., Labbe P., and Richter R.P. Chem. Comm. 50, 15148-15151 (2014)

Trouver sa moitié : l’oligomérisation spécifique d’une grande machine macromoléculaire de 500 kDa optimise son activité enzymatique

Dans une approche innovatrice croisant biochimie, cristallographie et diffusion de neutrons aux petits angles (SANS), le groupe ELMA a résolu la structure interne d’une aminopeptidase TET hétéro-oligomérique. Cette étude met en évidence un assemblage spécifique qui permet d’optimiser l’activité enzymatique de cette grande machine macromoléculaire de 500 kDa.

Small angle neutron scattering reveals the assembling mode and oligomeric architecture of TET, a large, dodecameric aminopeptidase. Appolaire A, Girard E, Colombo M, Durá MA, Moulin M, Härtlein M, Franzetti B and Gabel F. Acta Crystallographica Section D-Biological Crystallography ;70(Pt 11):2983-93

Une mine d’information génomique utile pour la biologie structurale

L’analyse de nouveaux génomes d’Archaea halophile extrêmes revèle des stratégies d’osmoadaptation statiques et dynamiques : une nouvelle mine de données pour la biologie structurale.

La capacité à s’ajuster aux variations des conditions osmotiques (osmoadaptation) est crucial pour la survie des organismes dans les trois domaines du vivant. A l’heure actuelle il existe toujours des lacunes dans la compréhension de ce phénomène important. De manière à combler ces lacunes, le séquencage du génome de 59 organismes experts en osmoadaptation a été réalisé. Ces experts sont des Archaea halophiles extrêmes (Halobacteriaceae). La diversité des différentes familles de protéine impliquées dans l’osmoadaptation à travers l’arbre evolutif des haloarchaea est décrit dans le manuscrit. Ces données suggèrent un modèle général du transport d’ions en réponse aux changements environnementaux et permettent aussi de proposer de nouveaux mécanismes de transport et d’accumulation de magnesium et de chlore. Il a aussi été possible de décrire l’expansion et la différentiation de familles de divers facteurs de transcription et de discuter leur capacité à donner une réponse adaptive rapide face aux variations environnementales. En dernier lieu, nous avons revisité l’hypothèse récente de génése des haloarchaea suite à un transfert génétique ancestral massif provenant du domaine bactérien. La prise en compte d’une plus grande quantité de donnés montre qu’un tel scénario est en fait peu vraisemblable. Au final, cette publication démontre l’utilité de ce type de données qui non seulement peuvent être utilisées le cadre de la compréhension des processus de l’évolution mais sont aussi une mine d’information pour aller vers des études moléculaires et structurales.
L’accès à la banque de donnée génomique est accessible via une interface facile à utiliser.
Ces résultats sont issus d’un travail collaboratif impliquant des chercheurs australiens, français et américains.

Phylogenetically Driven Sequencing of Extremely Halophilic Archaea Reveals Strategies for Static and Dynamic Osmo-response. Erin A. Becker, Phillip M. Seitzer, Andrew Tritt, David Larsen,Megan Krusor, Andrew I. Yao, Dongying Wu, Dominique Madern, Jonathan A. Eisen, Aaron E. Darling, Marc T. Facciotti. Plos Genetics ;10(11)

Réaction radicalaire inattendue sur le tryptophane par NosL : abstraction d’un H à partir d’un groupement amino

La tryptophane lyase NosL est une protéine à radical SAM responsable de la conversion du tryptophane en acide 3-méthyl-2-indolique (MIA), élément de base pour la synthèse de l’antibiotique Nosiheptide. En combinant la détermination de sa structure cristallographique et des calculs de chimie théorique, nous avons pu établir que le mécanisme de rupture radicalaire de la liaison C-C n’est pas du tout celui proposé. En effet, l’attaque radicalaire ne se fait pas sur l’atome d’azote du cycle indole de l’acide aminé mais sur son groupement amine. Ce résultat montre pour la première fois une protéine à radical SAM capable d’arracher un atome d’hydrogène, non pas sur un atome de carbone, mais sur un hétéroatome. De plus, cette structure a permis d’identifier la composition de la poche du site actif. Il a ainsi pu être montré que les tyrosine lyases HydG et ThiH, respectivement, impliquées dans la maturation du site actif des hydrogénases à fer-fer et dans la synthèse du cycle thiazole de la vitamine B1, reconnaissent leur substrat tyrosine de la même manière que NosL reconnaît le tryptophane et procèdent selon le même mécanisme. Par ailleurs, cette structure cristallographique permettra d’avancer dans la compréhension du mécanisme de production de MIA. Le Nosiheptide étant très prometteur dans le traitement des maladies provoquées par de pathogènes résistants aux antibiotiques actuels, la manipulation génétique de NosL devrait pouvoir aider à la synthèse de dérivés de cet antibiotique avec des propriétés bactéricides nouvelles.

Crystal Structure of Tryptophan Lyase (NosL) : Evidence for Radical Formation at the Amino Group of Tryptophan.
Nicolet Y, Zeppieri L, Amara P and Fontecilla-Camps JC.
Angewandte Chemie International Edition (2014) 53(44) : 11840-11844.

Retour sur la Fête de la Science

Après une interruption en 2013, due au déménagement de l’institut, les scientifiques de l’IBS sont retournés à la rencontre du public pour la Fête de la Science 2014, avec deux opérations, l’une à destination des classes de CM2 et l’autre pour le grand public.

En cette année année Internationale de la cristallographie, la fête de la science a été particulièrement riche et originale en Isère, du 26 septembre au 19 octobre 2014. L’IBS ne pouvait pas manquer ce rendez-vous et proposait deux initiatives :

Les 02 et 03 octobre, l’opération "Le Vivant, comment ça marche ?" a permis à environ 110 élèves de CM2 de participer à des ateliers ludiques sur les protéines et l’ADN, mis au point par les chercheurs et techniciens de l’IBS et de l’INAC. L’accès des enfants sur notre nouveau campus n’étant pas autorisé, ces ateliers étaient délocalisés sur le domaine universitaire, dans les laboratoires du DLST. Cela n’a pas permis de visiter les laboratoires de l’IBS comme les années passées, par contre les enfants ont pu effectuer leurs manipulations directement dans les laboratoires, sources de curiosité et d’émerveillement.

Le 18 octobre, deux visites guidées étaient organisées sur le Campus EPN. A l’IBS, la visite "Au coeur des molécules du vivant" mise au point par des volontaires de l’IBS, l’EMBL, l’UVHCI et l’ESRF a vu défiler environ 140 personnes. Trois ateliers sur la résonance magnétique nucléaire, la microbiologie et la cristallographie ont permis aux visiteurs de mieux comprendre le but de nos recherche et s’exercer à reproduire quelques manipulations habituelles dans nos laboratoires. Une visite guidée de l’ESRF et l’ILL était également possible et un chapiteau à l’entrée du site permettait aussi aux visiteurs de tous ages de s’initier à la cristallographie.

Atelier RMN/ NMR workshop
Atelier microbiologie/ Microbiology workshop
Peche aux cristaux à l’atelier Cristallographie / Crystallography workshop

Au total, une quarantaine de volontaires se sont impliqués pour initier environ 250 personnes au plaisir de la découverte.

Coup de coeur 2014 : ne manquez pas de découvrir une expérience inédite de flashmob cristallographique, une performance organisée spécialement pour la Fête de la Science 2014 à Grenoble.

Frank Gabel nommé co-directeur de l’ecole HERCULES

Frank Gabel (IBS/ELMA) a été nommé comme co-directeur de l’école HERCULES, responsable pour la session biologie, à coté du nouveau directeur général Vincent Favre-Nicolin (CEA), et des co-directeurs Michael Krisch (ESRF) et David Djurado (CNRS).

L’école européenne HERCULES accueille de nombreux jeunes chercheurs internationaux pour une initiation à l’utilisation des neutrons et du rayonnement synchrotron.

Notez que les inscriptions à l’édition 2015 sont ouvertes jusqu’au 15 Octobre 2014 (plus de détails).

Structure d’un complexe régulateur des chromosomes sexuels chez la drosophile

Dans une collaboration internationale, le groupe RMN du Prof. Michael Sattler (Helmholtz Zentrum et Technische Universität München, Allemagne), le Dr. Fátima Gebauer (Centre de Regulació Genòmica, Barcelone, Espagne) et le Dr. Frank Gabel (ELMA/IBS et ILL) ont déterminé la structure d’un complexe ternaire protéine-protéine-ARN impliqué dans le mécanisme de compensation de dose chez la mouche du vinaigre. Ce complexe est un acteur clef pour assurer le bon équilibre des protéines exprimées par les paires chromosomiques sexuelles XX des femelles et XY des mâles chez Drosophila melanogaster. Composé des protéines SXL et UNR et un ARN messager intercalé entre elles, sa structure tridimensionelle inhabituelle représente un nouveau mécanisme de régulation génomique au niveau de la traduction des protéines. Elle a été déterminée par une combinaison sophistiquée de résonance magnétique nucléaire (RMN), de cristallographique et des petits angles de rayons X (SAXS) et neutrons (SANS).

Structural basis for the assembly of the Sxl–Unr translation regulatory complex. Janosch Hennig, Cristina Militti, Grzegorz M. Popowicz, IrenWang, Miriam Sonntag, Arie Geerlof1, Frank Gabel, Fatima Gebauer & Michael Sattler.
Nature doi:10.1038/nature13693

Structure tridimensionnelle de la première alpha-macroglobuline d’une espèce pathogène bactérienne

Les alpha-macroglobulines sont des protéines qui jouent un rôle essentiel dans le système immunitaire inné des organismes eucaryotes, en étant responsables de la reconnaissance et destruction de protéases secrétées par des microorganismes infectieux. Cet article décrit la structure tridimensionnelle de la première alpha-macroglobuline d’une espèce pathogène bactérienne, qui montre que le repliement est très similaire a celui de la macroglobuline humaine. En outre, le mécanisme de reconnaissance des protéases, qui ressemble à un piège, mime celui de la protéine humaine. Ces résultats indiquent que les alpha-macroglobulines font partie d’un système immunitaire inné rudimentaire, mais très répandu, chez les bactéries pathogènes et commensales.

Structure of a bacterial α2-macroglobulin reveals mimicry of eukaryotic innate immunity.
Wong SG, Dessen A.
Nat Commun. 2014 Sep 15 ;5:4917. doi : 10.1038/ncomms5917.

La structure d’un récepteur à la sérotonine dévoilée

La structure d’un récepteur à la sérotonine a été complétement décryptée pour la première fois grâce à la cristallographie. Cette étude, publiée en ligne dans Nature le 03 août 2014, ouvre la voie à la conception de nouveaux médicaments susceptibles de lutter contre la nausée, un des principaux effets secondaires des chimiothérapies et des anesthésies. Elle a été réalisée par des chercheurs de l’Institut de biologie structurale (CNRS/CEA/Université Joseph Fourier) en collaboration avec des chercheurs du laboratoire Architecture et fonction des macromolécules biologiques (CNRS/Université Aix-Marseille), des chercheurs suisses et avec la participation de la société Théranyx.

Communiqué presse

X-ray structure of the mouse serotonin 5-HT3 receptor. Ghérici Hassaine, Cédric Deluz, Luigino Grasso, Romain Wyss, Menno B. Tol, Ruud Hovius, Alexandra Graff, Henning Stahlberg, Takashi Tomizaki, Aline Desmyter, Christophe Moreau, Xiao-Dan Li, Frédéric Poitevin, Horst Vogel and Hugues Nury. Nature, en ligne le 3 août 2014.

Observer les états fugaces des protéines à l’échelle atomique

La fonction des protéines dépend de leur conformation dans l’espace. Or certains de ces états sont tellement fugaces que les méthodes existantes de spectroscopie RMN ne pouvaient les capter. Une équipe de l’IBS vient de résoudre le problème avec une nouvelle technique de RMN à l’état solide.

Les protéines effectuent une palette impressionnante des fonctions vitales pour l’organisme. Pour cela, elles interagissent avec des substrats, d’une manière dépendant étroitement de leur conformation dans l’espace. Les biologistes utilisent la spectroscopie RMN pour déterminer la position et les liaisons des atomes entre eux, et donc caractériser ces conformations. Bien souvent, cependant, une protéine adopte plusieurs états et passe constamment de l’un à l’autre. De plus, les réactions biomoléculaires se déroulant en général en quelques millisecondes, voire microsecondes, certains états fonctionnels sont extrêmement fugaces, donc très rares dans un échantillon donné. Une forme de spectroscopie RMN en solution peut résoudre le problème pour des protéines solubles de taille modeste, mais aucune technique ne le pouvait jusqu’à présent pour des protéines insolubles ou de grande taille. Une équipe de l’IBS (Grenoble), en collaboration avec le Forschungszentrum (Jülich, Allemagne), vient pour cela de mettre au point une nouvelle méthode de spectroscopie RMN à l’état solide. Ce procédé fournit des informations sur l’angle entre les liaisons atomiques au sein d’une protéine, ce qui permet d’obtenir des informations sur la structure tridimensionnelle de ces états rares et fugaces. L’équipe a testé sa méthode sur l’ubiquitine, protéine dont deux « versions » de conformations légèrement différentes sont connues, adaptées à différents substrats. Les chercheurs ont montré qu’en fait l’ubiquitine oscille constamment entre ces deux états. La méthode devrait permettre, par exemple, de mieux comprendre la fonction de protéines potentiellement importantes d’un point de vue médicale, comme les récepteurs membranaires ou les assemblages d’enzymes.

Probing Transient Conformational States of Proteins by Solid-State R11 Relaxation-Dispersion NMR Spectroscopy.Peixiang Ma, Jens D. Haller, J-r-my Zajakala, Pavel Macek, Astrid C. Sivertsen, DieterWillbold, J-er-ome Boisbouvier, and Paul Schanda. Angew Chem Int Ed Engl. 2014 Apr 22 ;53(17):4312-7. doi : 10.1002/anie.201311275. Epub 2014 Mar 18.

Inauguration du nouveau bâtiment IBS

Le nouveau bâtiment IBS a été officiellement inauguré le 21 février sous la présidence de Geneviève Fioraso, Ministre de l’enseignement supérieur et de la recherche

Cette inauguration a eu lieu en présence de Jean-Jack Queyranne, Président du Conseil Régional Rhône-Alpes, Marc Baïetto, Président de la Communauté d’agglomération de Grenoble-Alpes Métropole, Jérôme Safar, Premier adjoint représentant Michel Destot, Maire de Grenoble, Christian Pichoud, Vice-président chargé du développement économique et du tourisme au Conseil général de l’Isère , représentant André Vallini, Président du Conseil général, Bertrand Girard, Président de la Communauté d’universités et établissements « Université de Grenoble », Bernard Bigot, Administrateur général du Commissariat à l’énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA), Dominique Massiot, Directeur de l’Institut de Chimie, représentant Alain Fuchs, Président du Centre national de la recherche scientifique (CNRS) et Patrick Lévy, Président de l’Université Joseph Fourier (UJF).

Documentation sur le bâtiment

_ Erigé sur l’EPN Science campus au coeur de Giant, ce nouveau bâtiment de 5600 m2 offre un environnement exceptionnel aux chercheurs pour déchiffrer le monde du vivant à l’échelle moléculaire. Cette localisation rapproche l’IBS de ses partenaires du PSB (Partenariat pour la Biologie structurale) et permet le regroupement de toutes les expertises et outils de la biologie structurale sur un site unique faisant de Grenoble un des centres majeurs de biologie structurale intégrée en Europe.

L’opération, d’un montant de 21,6 M€, a été financée dans le cadre du Contrat de Projets Etat-Région et du Plan Campus avec une contribution majeure de la Région et des collectivités locales (Métro, Ville de Grenoble, Conseil Général) et l’implication du CEA, du CNRS et de l’UJF.

Dossier de presse

En cette année 2014, déclarée année internationale de la cristallographie par l’Unesco, les quinze groupes de recherche de l’IBS disposent désormais d’un environnement unique pour explorer les architectures moléculaires du vivant et leur dynamique.

Consultez la Revue de presse

Accueil dans le hall de l’IBS/ Welcome
Quelques explications sur les recherches menées à l’IBS/ Explanation about IBS research
Visite zone laboratoires par Genevieve Fioraso, Ministre de l’enseignement supérieur et de la recherche, et Eva Pebay-Peyroula, Directrice de l’IBS/ Labs visit by the French Minister for Higher Education and Research, Geneviève Fioraso and the IBS Director, Eva Pebay-Peyroula
Visite d’un laboratoire/ Labs visit
Viste de la salle des spectrometres RMN/ NMR spectrometers room
Allocution de Madame la Ministre en salle des séminaires / Speech of the French Minister for Higher Education and Research in the IBS seminar room