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Institut de Biologie StructuraleGrenoble / France

Contacts relatifs à cet article / WEISSENHORN Winfried

Présentation du groupe

Responsable : Winfried Weissenhorn

Equipe ATIP-Avenir : Jan Kadlec

Personnel permanent du groupe EBEV :
• Winfried Weissenhorn, Professeur , Université Grenoble Alpes
• Pauline Macheboeuf, Chercheur, CR2 CNRS
• Nolwenn Miguet, Technicienne, Université Grenoble Alpes
• Delphine Guilligay, Ingénieur CNRS

Personnel contractuel :
• Christophe Caillat, Postdoctorant
• Carmen Aguilar-Gurrieri, Postdoctorant
• Pavel Mikulecky, Postdoctorant
• Juan-Luis Loredo-Varela, Postdoctorant
• Nichole Cerutti, Postdoctorant
• Helena Taberman, Postdoctorant
• Geraldine Mayeux, thésard

Thèmes de recherche

Notre groupe s’intéresse à l’élucidation des mécanismes d’entrée et de bourgeonnement des virus enveloppés comme le VIH, par des méthodes de biologie structurale et fonctionnelle. Nous utilisons une combinaison de techniques variées comprenant la biologie moléculaire, la biochimie des protéines, la cristallographie des rayons X et la microscopie électronique (en collaboration) pour répondre à ces questions.

Bourgeonnement des virus envelopés
Les virus enveloppés expriment des protéines structurales qui, en interagissant avec des protéines cellulaires de l’hôte, facilite l’assemblage des particules virales au niveau des membranes cellulaires ainsi que le bourgeonnement de particules virales. Nous étudions plus particulièrement les protéines du complexe cellulaire d’ESCRT (Endosomal Sorting Complex Required for Transport) et leurs régulateurs afin de mieux comprendre le mécanisme moléculaire du bourgeonnement viral par fission membranaire. Notamment les complexes ESCRT catalysent également la formation des corps multi vésiculaires et les dernières étapes de la cytokinèse.

Modèle du bourgeonnement du VIH catalysé par le complexe ESCRT-III et VPS4
Le complexe ESCRT-III est recruté au niveau du site de bourgeonnement lorsque l’assemblage de la polyprotéine virale Gag est réalisé et lorsque les protéines cellulaires Tsg101 et Alix sont présentes au niveau du site de bourgeonnement. Dans un premier temps, CHMP4B est recruté et polymérise à l’intérieur du cou membranaire (polymère vert) pour induire une première constriction de la membrane. Les filaments de CHMP4B forment ensuite une plate-forme pour recruter CHMP2B (rouge) seul ou des filaments composés de CHMP3-CHMP2A (rouge) pouvant former des structures en forme de dômes. Ces polymères ont une haute affinité pour la membrane et peuvent induire la constriction du cou membranaire jusqu’à la fission, avec l’aide de l’ATPase de type AAA qui dépolymérise les filaments de CHMP. Les actions de fission et de dépolymérisation sont probablement concomitantes.

L’entré de VIH
La glycoprotéine d’enveloppe (Env) du VIH est composée de la sous-unité gp120, responsable de la liaison avec les récepteurs cellulaires. Gp120 est liée non covalent avec la sous-unité gp41, la protéine de fusion, qui est ancrée à la membrane. Lorsque les récepteurs cellulaires sont reconnus, le complexe trimérique d’Env initie la fusion des membranes virales et cellulaires grâce au réarrangement de la sous-unité gp41. Nous nous intéressons à la transition structurale que subit gp41 de sa conformation native à sa conformation d’intermédiaire de fusion pour aboutir à une conformation finale post-fusion. Nous étudions les différentes conformations, particulièrement la conformation intermédiaire de gp41, qui est cible par des anticorps neutralisant. Notre but est de stabiliser cette conformation pour qu’il puisse induire des anticorps neutralisant par vaccination.

Facteurs immunitaire innées
Les premières phases d’infections virales génèrent l’expression de gènes induits par l’interférons qui agissent sur les mécanismes de l’immunité inné. Nous étudions la structure et la régulation de la tetherin qui relie physiquement des virus enveloppés, comme le VIH, à la membrane plasmique de la cellule hôte afin de déclencher leur dégradation par le biais de la voie de dégradation lysosomale en l’absence d’un antagoniste viral. Nous étudions également d’autres facteurs de restriction qui ciblent l’entrée ou le bourgeonnement des virus enveloppés grâce à des approches de biologie structurale afin de comprendre leur fonction.

Mots clés :
VIH-1, ESCRT, fission membranaire, bourgeonnement, cristallographie.

Publications marquantes :

• Effantin, G., Estrozi, L., Ashman, N., Renesto, P., Stanke, N., Lindemann, D., Schoehn, G., and Weissenhorn, W. (2016) Cryo-electron microscopy Structure of the native Prototype Foamy Virus Glycoprotein and virus Architecture. PLoS Pathogens 12(7):e1005721
• C. Caillat, P. Macheboeuf, Y. Wu, A.A. McCarthy, E. Boeri-Erba, G. Effantin, H.G. Gottlinger, W. Weissenhorn and P. Renesto (2015) Asymmetric ring structure of Vps4 required for ESCRT-III disassembly. Nat Commun 6:8781.
• M.G. Bego, É. A. Côt, N. Aschman, J. Mercier, W. Weissenhorn and E. A. Cohen (2015) Human Immunodeficiency Virus Accessory Protein Vpu Inhibits the Antiviral Response of Plasmacytoid Dendritic Cells for Innate Immune Evasion. PLoS Pathogen, 11(7):e1005024.
• D. Lutje Hulsik, Y. Y. Liu, N. M. Strokappe, S. Battella, M. El Khattabi, L.E. McCoy, C. Sabin, A. Hinz, M. Hock, P. Macheboeuf, A.M.J.J. Bonvin, J.P.M. Langedijk, D. Davis, A. Forsman-Quigley, M. M.I. Aasa-Chapman, M. S. Seaman, A. Ramos, P. Poignard, A. Favier, J.-P. Simorre, R. A. Weiss, C. T. Verrips, W. Weissenhorn and L. Rutten (2013) A gp41 MPER-specific llama VHH requires a hydrophobic CDR3 for neutralization but not for antigen recognition. PLoS Pathogens, 9 (3) e1003202
• V. Buzon, G. Natrajan, D. Schibli, F. Campelo, M. M. Kozlov, and W. Weissenhorn (2010) Crystal structure of HIV-1 gp41 including both fusion peptide and membrane proximal external regions. PLoS Pathogens, 6(5) e1000880
• A. Hinz, N.Miguet, G. Natrajan, Y. Usami, H. Yamanaka, P. Renesto, B. Hartlieb, A. A. McCarthy, J.-P. Simorre, H. Gottlinger and W. Weissenhorn (2010) Structural basis of HIV-1 tethering to membranes by the Bst2/tetherin ectodomain. Cell Host Microbe, 7, 314-323.
• G. Fabrikant, S. Lata, J. D. Riches, J.A. Briggs, W. Weissenhorn and M.M. Kozlov (2009) Computational model of membrane fission catalyzed by ESCRT-III. PLoS Comput Biol 5(11), e1000575.
• Lata S, Schoehn G, Jain A, Pires R, Piehler J, Gottlinger HG, Weissenhorn W. (2008) Helical structures of ESCRT-III are disassembled by VPS4. Science 321, 1354-1357.
• T. Muziol, E. Pineda-Molina, G. Schoehn, R. Ravelli, A. Zamborlini, Y. Usami, H. Göttlinger, and W. Weissenhorn (2006) Structural basis for budding by the ESCRT-III factor CHMP3. Dev. Cell, 10, 821-830.

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Thèses

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