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Institut de Biologie StructuraleGrenoble / France

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Activation du cycle lytique du virus d’Epstein-Barr

Le virus Epstein-Barr (EBV) est un herpèsvirus humain retrouvé chez plus de 90% de la population mondiale. L’EBV est responsable de la mononucléose infectieuse et est associé à diverses pathologies : la maladie d’Hodgkin, le lymphome de Burkitt, le carcinome du nasopharynx, ainsi que certains lymphomes chez les sujets immunodéprimés tels que les malades du SIDA et les receveurs de greffes d’organes. Chez la plupart des individus, l’EBV persiste de manière asymptomatique tout au long de la vie sous forme d’infection des lymphocytes B. L’infection est principalement latente, mais l’EBV, réactivé de façon périodique, se reproduit de manière lytique dans un sous-ensemble des lymphocytes B (une forme d’infection essentielle pour la transmission et la propagation du virus).

La protéine ZEBRA

La transition entre la phase latente et lytique du cycle viral est induite par le facteur de transcription viral ZEBRA (BZLF1, Zta, Z, EB1). ZEBRA est une protéine multifonctionnelle qui active les gènes lytiques de l’EBV, réprime les promoteurs associés à la phase de latence, joue un rôle essentiel dans la réplication virale, interfère avec le cycle de la cellule hôte, modifie la réponse immunitaire et régule l’activité des facteurs de transcription cellulaire. ZEBRA est une cible thérapeutique intéressante, car le cycle lytique est complètement perturbé si l’expression de ZEBRA est inhibée ou son activité altérée.
La structure cristallographique de ZEBRA que nous avons déterminée a dévoilé une variation du domaine « basic region leucine zipper (bZIP) ». Celui-ci est caractérisé par une interface unique du dimère, contenant une poche hydrophobe profonde. La structure de ZEBRA a ainsi mis en évidence une cible préférentielle pour le développement de ligands spécifiques pouvant déstabiliser ce dimère et perturber par conséquent l’activité de ZEBRA.

Objectifs

Nous cherchons à mieux comprendre le rôle de ZEBRA dans l’initiation et le maintien du cycle lytique viral. Nous nous intéressons en particulier à deux phénomènes : la capacité de ZEBRA à fixer une grande variété de séquences d’ADN virales et cellulaires ; et celle d’activer préférentiellement les promoteurs méthylés, permettant ainsi au virus de surmonter la répression épigénétique du génome EBV en phase latente. En parallèle, nous cherchons à identifier de petites molécules pouvant inhiber la dimérisation de ZEBRA ainsi que sa fixation à l’ADN. De tels composés devraient faciliter le développement de nouveaux agents thérapeutiques capables de bloquer l’activation du cycle lytique de l’EBV.


Le cycle d’infection du virus d’Epstein-Barr (EBV). Au premier plan, la structure cristalline du complexe ZEBRA-ADN. Les deux phases d’infection de lymphocytes B par l’EBV sont répresentées : latente (gauche) et lytique (droite). Une image de particules virales infectieuses obtenue par microscopie électronique constitue l’arrière-plan.


Interface de dimérisation de ZEBRA. L’astérisque indique une poche hydrophobe, cible potentielle pour le développement rationnel d’inhibiteurs