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Institut de Biologie StructuraleGrenoble / France

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La reconnaissance des lésions dans l’ADN

La reconnaissance des lésions dans l’ADN

La réparation de l’ADN dans les cellules cancéreuses réduit de façon significative l’efficacité des traitements actuels. Par conséquent, les protéines de réparation de l’ADN sont désormais considérées comme de nouvelles cibles thérapeutiques. Actuellement, la conception d’inhibiteurs dépend pour beaucoup de la disponibilité de structures à haute résolution de ces protéines et d’une meilleure compréhension des mécanismes impliquées dans ces processus.

Réparation par Excision Nucléotidique (NER) et Réparation par Excision de Base (BER)

Le NER est responsable de la réparation d’une grande diversité de lésions, telles que les adduits et les lésions induites par les UV, et implique une étape de reconnaissance de la lésion, suivie d’une étape d’excision. Chez les procaryotes, ce processus est effectué par les 4 protéines Uvr et des études récentes démontrent que la reconnaissance de ces diverses lésions est en grande partie effectuée par une seule protéine, UvrA. Dans le cadre du BER, par contre, chaque enzyme est beaucoup plus spécifique et ne reconnait qu’un petit nombre de bases lésées comportant des modifications chimiques similaires.

Objectifs

Nos objectifs sont d’étudier la spécificité de substrat et de déterminer les structures cristallines d’UvrA de D. radiodurans et de deux enzymes humaines du BER, associés avec un risque accru de cancer, en complexe avec des oligonucleotides contenant des lésions. A long terme, notre objectif est d’analyser ces structures cristallines en prenant en compte les mutations connues pour leur implication dans le risque accru de cancer et d’utiliser ces structures pour préparer des inhibiteurs qui pourraient à terme être utilisés afin d’améliorer l’efficacité des traitements (chimio et radio) actuels du cancer.

A. Structure de lésions de l’ADN induites par le rayonnement UV. CPD : cyclobutane pyrimidine dimer. B. Structure cristalline d’UvrA2 de D. radiodurans. C. Exemples de modifications de bases provoquées par le stress oxydatif.