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Institut de Biologie StructuraleGrenoble / France

Contacts relatifs à cet article / NEUMANN Emmanuelle

Présentation de l’équipe Adénovirus

Membres

Responsable de l’équipe : Pascal Fender (DR2-CNRS)

Membres de l’équipe :
- Emilie Stermann (IR2-CNRS)
- Charles Vragniau (Thésard-UGA)
- Manon Mottet (M2-Labex Gral)

Les Adénovirus – Leurs applications thérapeutiques

Les adénovirus sont des virus non-enveloppés à ADN linéaire double brin qui affectent de nombreuses espèces. Chez l’Homme une soixantaine de sérotypes sont recensés causant des maladies généralement bégnines chez le sujet sain telles que des conjonctivites, des pneunomies ou des gastro-entérites.

Trois protéines majeures constituent la capside icosaédrique :
-  La fibre (reconnaissant le récepteur d’attachement)
-  La base du penton (déclenchant l’endocytose médié par les intégrines)
-  L’hexon (constituant les facettes de la capside et capable d’interagir avec des facteurs sanguins comme le FIX ou le FX)

Les adénovirus sont les vecteurs les plus utilisés en thérapie génique. Leur succès est essentiellement basé sur le développement de d’adénovirus oncolytiques capables de lyser spécifiquement des tumeurs. Ces virus sont déjà approuvés chez l’Homme dans certains pays et la FDA devrait prochainement les approuver aux USA.

Découvertes et objectifs de l’équipe

L’équipe a été créée en 2014 à partir d’une solide expérience dans l’étude des protéines de la capside virale et notamment sur l’étude d’une particule atypique composée d’un cœur de douze base du penton assemblées de façon symétrique avec douze fibres projetées vers l’extérieur : le dodécaèdre. Cette particule a tour à tour été caractérisée d’un point de vue fonctionnel, d’un point de vue structural, a servi d’outil pour trouver des récepteurs de l’adénovirus et son rôle biologique dans le cycle viral a récemment été démontré. En effet, cette particule produite en excès pendant la réplication virale déclenche un remodelage des cellules qui permet au virus de diffuser dans les tissus (Lu et al., Plos Path 2013). Lors d’un partenariat (NIH Consortium) avec le Pr Lieber à Seattle, nous avons identifié que la desmogleine 2 (DSG2) était le récepteur des adénovirus du sous groupe B (Wang et al., Nat Med 2011). Nous avons pu également montrer que les dodécaèdres, en provoquant le remodelage cellulaire jouait le rôle d’adjuvant thérapeutique à des traitements approuvés en cancérologie comme l’Herceptine ou le Doxil (Richter et al., Mol Ther 2015).


Figure : Biologie intégrative : du virus aux applications. L’équipe « Adénovirus » se base sur la structure des adénovirus ou des dodécaèdres pour trouver des récepteurs, caractériser les interactions de façon biochimique ou cellulaire et finalement développer de nouvelles approches thérapeutiques.

Les objectifs de ces prochaines années sont de résoudre la structure de la fibre des adénovirus en complexe avec la DSG2 afin de dessiner de façon rationnelle la nouvelle génération d’adénovirus oncolytiques reciblés. Pour cela, nous cartographions de façon biochimique le domaine de la DSG2 indispensable à cette interaction afin de le co-cristalliser avec le domaine « tête » de la fibre. Le deuxième objectif de l’équipe est de développer de nouvelle approches thérapeutiques de l’utilisation des dodécaèdres en tant qu’adjuvant thérapeutique ou en tant que vecteur thérapeutique direct.

Mots Clés
virologie moléculaire et structurale, interactions hôte-pathogènes, oncologie moléculaire et structurale.

Liste complète des publications