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Institut de Biologie StructuraleGrenoble / France

Contacts relatifs à cet article / NEUMANN Emmanuelle

Présentation de l’équipe Adénovirus

Membres

Responsable de l’équipe : Pascal Fender (DR2-CNRS)

Membres de l’équipe :
- Emilie Stermann (IR2-CNRS)

Les Adénovirus – Leurs applications thérapeutiques

Les adénovirus sont des virus non-enveloppés à ADN linéaire double brin qui infectent de nombreuses espèces animales. Chez l’homme, une soixantaine de sérotypes sont recensés causant des maladies telles que des conjonctivites, des pneunomies ou des gastro-entérites. Les adénovirus sont aussi connus pour être le vecteur le plus utilisé dans les essais cliniques de thérapie génique chez l’homme. (http://www.abedia.com/wiley/vectors.php).
Deux protéines de la capside de l’adénovirus sont responsables de l’internalisation du virus : la fibre et la base du penton. La fibre interagit avec un récepteur d’attachement comme le récepteur CAR ou encore la desmogléine 2 (DSG2) identifiée par le groupe du Pr Lieber à Seattle en collaboration avec notre équipe (Wang et al., Nat Med 2011). La base du penton interagit avec les intégrines grâce à une séquence RGD et déclenche l’endocytose du virus. Nous avons rapporté que certains sérotypes d’adénovirus comme l’Ad3 produisaient un excès de cette protéine pentamérique qui se dodécamérise (s’assemble par 12 de façon symétrique) pour donner naissance à une particule non-infectieuse appelée dodécaèdre de l’adénovirus.
La fibre et la base du penton sont les acteurs des deux sujets principaux développés par notre équipe.

Objectifs de l’équipe :
Franchir la barrière entre la recherche fondamentale et les applications thérapeutiques

Sujet 1 : Etude biochimique et structurale du récepteur Desmogléine 2 (DSG2) des adénovirus humains et applications
La DSG2 est le récepteur des adénovirus tels que l’Ad3, Ad7, Ad11 et Ad14 qui sont utilisés avec succès dans les essais cliniques de virus oncolytiques. La DSG2 est un composant des desmosomes qui est surexprimée dans certains cancers. Au cours d’une collaboration avec le groupe du Pr Lieber (Medical Genetic Dpt, Seattle), nous avons montré que l’interaction du virus Ad3 ou des dodécaèdres de l’adénovirus jouait un effet facilitateur pour des drogues approuvées en cancérologie comme les anticorps monoclonaux ou le Doxil (Wang et al., Nat Med 2011, Richter et al., Mol Ther 2013). Notre équipe s’intéresse aux mécanismes moléculaires de l’interaction entre les fibres des adénovirus et le récepteur DSG2. Nous venons de rapporter que cette interaction se déroulait suivant un mécanisme nouveau qui n’avait jamais été rapporté à ce jour (Stermann-Vassal et al., Sci Rep 2018 : https://www.nature.com/articles/s41598-018-26871-x).
Nous sommes actuellement en train de résoudre la structure atomique du complexe entre la fibre Ad3 et la DSG2 par cristallographie aux rayons X et par cryo-microscopie électronique. Cette structure nous permettra dans un futur proche de dessiner de façon rationnelle une nouvelle génération de vecteurs adénoviraux à tropisme modifié.

Sujet 2 : Développement d’une plateforme vaccinale polyvalente brevetée dérivée du dodécaèdre de l’adénovirus humain de séroytype 3.
Le dodécaèdre de l’Ad3 est une particule symétrique (30nm de diamètre) constituée de douze homopentamères de base du penton. La particule finale est donc composée de 60 monomères identiques. Nous avons résolu la structure atomique des dodécaèdres ce qui nous a permis d’identifier des régions flexibles et exposées à la surface des particules pouvant être utiles pour l’insertion d’épitopes étrangers d’intérêt. Grâce à un design génétique de la base du penton, il est possible maintenant d’insérer de façon ‘plug and play’ ces épitopes qui se retrouvent exposés à 60 copies par particule immuno-stimulatrice. Cette plateforme vaccinale nommée ADDomer qui peut être produite à grande échelle a été brevetée en 2016 (CNRS/EMBL). Elle a été éprouvée avec un épitope neutralisant du virus du Chikungunya (Vragniau et al., en préparation) et actuellement, nous développons des particules dans le domaine de l’immuno-oncologie ciblant le mélanome.

Plus de détails sur la technologie et la propriété intellectuelle peuvent être trouvés sur les liens suivants :
https://patentscope.wipo.int/search/en/detail.jsf?docId=WO2017167988
http://www.biovaria.org/technologies-details/multiepitopic-insertion-platform-addomer/
https://www.canceropole-clara.com/wp-content/uploads/2018/04/42_FENDER-Pascal.pdf

Liste complète des publications