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Institut de Biologie StructuraleGrenoble / France

Contacts relatifs à cet article / DI GUILMI Anne-Marie / DURMORT Claire

Physiologie de la surface cellulaire

Les protéines de surface de Streptococcus pneumoniae sont des acteurs clés des interactions avec les tissus de l’hôte humain, notamment pendant la colonisation de la muqueuse du système respiratoire, le passage des barrières épithéliale et endothéliale, et dans divers mécanismes d’échappement du système immunitaire inné.

Mécanismes moléculaires de la biogenèse du pilus de S. pneumoniae

Des pili protéiques ont été identifiés à la surface du pneumocoque. Ces pili jouent un rôle important durant les premières étapes de la colonisation des tissus. Six gènes sont impliqué dans l’assemblage du pilus. Trois gènes encodent des protéines structurales appelées pilines qui forment le pilus. Les pilines sont des protéines à motid LPXTG. Les trois autres gènes encodent des enzymes sortases qui catalysent l’attachement covalent des pilines pour générer une fibre multi-protéines. Nous avons décrit les processus moléculaires de la biogenèse du pilus (El Mortaji et al. 2010 ; 2012) par des études fonctionnelles et structurales en collaboration avec le groupe Pathogénie Bactérienne (Andrea Dessen, IBS). Des ponts intramoléculaires iso-peptidiques découvert dans la structure des pilines ont été exploités pour développer une technique de « soudage » bio-moléculaire brevetée (BioMolecular Welding BMW, brevet).

[bleu marine]Schéma structural d’un pilus de pneumocoque composé des trois différents types de piline, attaché au peptidoglycane.[/bleu marine]

Mécanismes moléculaires d’échappement du système immunitaire inné par le pneumocoque

Nous avons étudié les mécanismes de virulence du pneumocoque en comment il échappe le système immunitaire inné humain. En collaboration avec le groupe IRPAS (P. Frachet, IBS), nous avons montré que la présence de l’enzyme GAPDH à la surface du pneumocoque permet la liaison du C1q du complément (Terrasse et al. 2012). GAPDH est une enzyme cytoplasmique qui est recrutée à la surface bactérienne suite à la lyse de cellules voisines (Terrasse et al. 2015).
La L-ficoline humaine est une protéine soluble du système immunitaire inné qui peut détecter les pathogènes à travers ses domaines de reconnaissance de type fibrinogène (FBG) et déclencher l’activation de la voie lectine du complément par son association avec des serine protéases. Nous avons récemment montré que la L-ficoline est impliquée dans la défense anti-pneumococcale de l’hôte par la reconnaissance des acides teichoiques de la paroi (Vassal et al. 2014, collab. IRPAS, N. Thielens).

Mécanismes moléculaires de l’homéostasie du zinc chez S. pneumoniae

L’homéostasie du Zinc est un facteur critique durant les processus d’infection par le pneumocoque, car la bactérie doit supporter d’importantes variations de la concentration en zinc dans les divers tissus de l’hôte. Le pneuocoque régule finement son import de zinc par des transporteurs ABC (« ATP-binding cassette ») tels que AdcA. Pour mieux comprendre le transport du zinc chez le penumocoque, nous avons caractérisé AdcAII, une protéine avec 35% de similarité avec AdcA, et PhtD, une autre protéine qui lie le zinc. Nous vons montré que PhtD transfert le zinc à AdcAII et sa structure a été résolue par RMN (Bersch et al. 2013), en collaboration avec le groupe de RMN biomoléculaire à l’IBS.

[bleu marine]Structure du domaine de fixation du zinc de PhtD du pneumocoque.[/bleu marine]

Les transporteurs ABC et la résistance aux antibiotiques

Des pompes à efflux sont utilisées pour exporter de la cellule des composés toxiques. Nous étudions deux types de transporteurs ABC de S. pneumoniae qui lui confèrent des résistances à certains antibiotiques. PatA/PatB est un hétérodimère qui expulse les fluoroquinolones (Boncoeur et al. 2012) et hydrolyse le GTP préférentiellement à l’ATP. Spr0812/0813 est un exporteur de molécules qui ciblent le métabolisme de la paroi. Nous étudions sa régulation par le système à deux composants Spr1473/1474 (collab. J.-M. Jault, BMSSI, Lyon).