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Institut de Biologie StructuraleGrenoble / France

Contacts relatifs à cet article / LORTAT-JACOB Hugues

Presentation

Responsable : Hugues Lortat-Jacob

Personnel

Personnel permanent :

  • Hugues Lortat-Jacob (DR1 CNRS)
  • Rabia Sadir (Ingénieur CEA)
  • Romain Vivès (DR2 CNRS)
  • Damien Maurin (Assistant Ingénieur CNRS)

Personnel contractuel :

  • Yoan Monneau (Post doctorant ; Avril 2014 - Mars 2016)
  • Lynda Djerbal (Etudiante en thèse ; Septembre 2015 - Septembre 2018)
  • Rana El Masri (Etudiante en thèse ; Février 2016 - Février 2019)

Thèmes de recherche

Les travaux du groupe ont pour objet une famille de polysaccharides, collectivement appelés Glycosaminoglycanes (GAGs), dans laquelle se trouvent l’héparine, les héparanes sulfates, les chondroitines et dermatanes sulfates, le kératane sulfate ainsi que l’acide hyaluronique.

In vivo les GAGs sont très largement distribués. Ils sont en effet présents en quantité importante, dans tous les tissus, à la surface des cellules où ils constituent une part importante du "glycocalix", et dans les matrices extracellulaires. Ils exercent leurs fonctions biologiques en interagissant avec un très grand nombre de protéines (cytokines, facteurs de croissance...) dont ils modifient la distribution, la structure et la réactivité. Situées à l’interface entre la cellule et le milieu extérieur, les GAGs occupent une position stratégique pour participer à l’ensemble des processus intervenant au niveau des membranes cellulaires (mécanismes de communication cellules-cellules et de signalisation, interaction cellules-matrices, interaction avec les pathogènes …. etc.).

Dans ce contexte, nos travaux visent en particulier à :

  • Identifier les déterminants structuraux mis en jeu dans la formation de complexes entre GAGs et protéines.
  • Comprendre les mécanismes cellulaires conduisant à l’expression de structures oligosaccharidiques définies.
  • Decrire les mécanismes par lesquels les GAGs contrôlent l’activité biologique des protéines auxquelles ils s’associent.

Les modèles expérimentaux majoritairement utilisés sont (1) les processus d’attachement et d’entrée des pathogènes, et (2) les mécanismes de défenses immunitaires. La caractérisation de complexes GAGs/protéines virales ou bactériennes et GAGs/cytokines débouchent sur l’ingénierie d’oligosaccharides à visée anti infectieuse ou anti inflammatoire.

Par ailleurs, le laboratoire développe différentes approches méthodologiques pour l’étude des interactions GAG/protéine (puce à sucres ; séquençage à l’interface protéine-glycane ; RMN).

Mots clés :

Glycosaminoglycane - Héparane sulfate - Glycobiologie - Récepteurs - Interaction - Cytokines - Immunité - interactions hôte-pathogènes – Virologie Maladies infectieuses - Chimie enzymatique - Développements méthodologiques

Techniques spécialisées :

  • Production, purification et caractérisation biochimique et structurales des glycosaminoglycanes
  • Production, purification et caractérisation de protéines recombinantes
  • Biologie cellulaire
  • Analyse cinétique des interactions (technologie BIAcore)
  • Séquençage peptidique à l’interface protéine/glycosaminoglycane
  • Approches structurales par RMN.

Services disponibles :

Analyse disaccharidique des glycosaminoglycanes

Publications marquantes :

Pour consulter l’ensemble des publications, cliquer ici.

  • Arien K.K., Baleux F., Desjardins D., Porrot F., Coic Y.-M., Michiels J., Bouchemal K., Bonnaffé D., Bruel T., Schwartz O., Le Grand R., Vanham G., Dereuddre-Bosquet N. and Lortat-Jacob H. CD4-mimetic sulfopeptide conjugates display sub-nanomolar anti-HIV-1 activity and protect macaques against a SHIV162P3 vaginal challenge. Scientific Reports 6, 34829 (2016)
  • Connell B.J., Sadir R., Baleux F., Laguri C., Kleman J-P., Luo L., Arenzana-Seisdedos F. and Lortat-Jacob H. Heparan Sulfate differently regulates CXCL12α and CXCL12γ mediated chemotaxis through differential presentation to CXCR4. Science Signaling 9, ra107 (2016)
  • Pegeot P., Sadir R., Eriksson I., Kjellen L., Simorre J.P., Gans P., and lortat-Jacob H. Profiling sulfation/epimerization pattern of full-length heparan sulfate by NMR following cell culture 13C-glucose metabolic labelling. Glycobiology 25, 151-156 (2015)
  • Préchoux A., Halimi C., Simorre J.P., Lortat-Jacob H. and Laguri C. C5-epimerase and 2-O-sulfotransferase associate in vitro to generate contiguous epimerized and 2-O-sulfated heparan sulfate domains. ACS ChemBiol 10, 1064-1071 (2015)
  • Beckouche N., Bignon M., Lelarge V., Mathivet T., Pichol-Thievend C., Berndt S., Hardouin S, Garand M., Ardidie-Robouant C., Barret A., Melino G., Lortat-Jacob H., Muller L., Monnot C. and Germain S. The interaction of heparan sulfate proteoglycans with endothelial transglutaminase-2 limits VEGF165-induced angiogenesis. Science Signaling 8, ra70 (2015)
  • Migliorini E., Thakar D., Kühnle J., Sadir R., Dyer D.P., Li Y., Sun C., Volkman B.F., Handel T.M., Coche-Guerente L., Fernig D.G., Lortat-Jacob H. and Richter R.P. Cytokines and growth factors cross-link heparan sulfate. Open Biology 5, 150046 (2015)
  • Vivès R.R., Seffouh A. and Lortat-Jacob H. Post-synthetic regulation of Heparan Sulfate structure : the yin and yang of the Sulfs in Cancer. Front. Oncol. 3:331. doi : 10.3389/fonc.2013.00331 (2014)
  • Saesen E, Sarrazin S, Laguri C, Sadir R, Maurin D, Thomas A, Imberty A and Lortat-Jacob H. Insights into the mechanism by which Interferon-gamma basic amino acid clusters mediate protein binding to heparan sulfate. J. Am. Chem. Soc.135, 9384−9390 (2013)
  • Seffouh A, Milz F, Przybylski C, Laguri C, Oosterhof A, Bourcier S, Sadir R, Dutkowski E, Daniel R, van Kuppevelt TH, Dierks T, Lortat-Jacob H, and Vivès RR. HSulf sulfatases catalyse processive and orientated 6-O-desulfation of heparan sulfate that differentially regulate fibroblast growth factor activity FASEB J. 27, 2431-2439
    (2013)
  • Connell BJ, Baleux F, Coic YM, Clayette P, Bonnaffé D and Lortat-Jacob H. A synthetic heparan sulfate-mimetic peptide conjugated to a mini CD4 displays very high anti-HIV-1 activity independently of coreceptor usage. Chemistry & Biology 19, 131-139 (2012)
  • Laguri C, Sapay N, Simorre J-P, Brutscher B, Imberty A, Gans P and and Lortat-Jacob H. 13C-labeled heparan sulfate analogue as a tool to study protein/heparan sulfate interaction by NMR spectroscopy. Application to the CXCL12α chemokine. J. Am. Chem. Soc. 133, 9642-9645 (2011)
  • Baleux F, Loureiro-Morais L, Hersant Y, Clayette P, Arenzana-Seisdedos F, Bonnaffé B and Lortat-Jacob H. A synthetic CD4-HS glycoconjugate inhibits both CCR5 and CXCR4 HIV-1 attachment and entry. Nat. Chem. Biol. 5, 743-748 (2009)
  • Lortat-Jacob H. The molecular basis and functional implications of chemokine interactions with heparan sulphate. Curr. Opin. Struct. Biol. 19, 543-548 (2009)
  • Crublet E, Andrieu J-P, Vivès RR, and Lortat-Jacob H. The HIV-1 envelope glycoprotein gp120 features four heparan sulfate binding domains, including the coreceptor binding site. J. Biol. Chem. 283, 15193-15200 (2008)
  • Sarrazin S, Bonnaffé D, Lubineau A, and Lortat-Jacob H. Heparan sulfate mimicry : A synthetic glycoconjugate that recognizes the heparin-binding domain of IFNγ inhibits the cytokine activity. J. Biol. Chem. 280, 37558-37564 (2005)
  • Lortat-Jacob H, Grosdidier A, and Imberty A. Structural diversity of heparan sulphate binding domains in chemokines. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 99, 1229-1234 (2002)

Thèses

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