So sweet : Une structure 3D révèle le mécanisme de polymérisation des chaînes d’héparane sulfate

Les héparanes sulfates sont de longues chaînes de polysaccharides très complexes que l’on trouve à la surface des cellules et dans la matrice extracellulaire. Ils jouent un rôle clé dans de nombreux processus biologiques, notamment le développement cellulaire, la signalisation et les réponses immunitaires, mais aussi dans les infections pathogènes comme le SRAS-CoV-2. Une étape centrale de la biosynthèse de l’héparane sulfate est la génération d’un long squelette glycanique, constitué d’unités de N-acétylglucosamine et d’acide glucuronique. Deux enzymes, EXT1 et EXT2, ont été précédemment identifiées comme étant responsables de l’élongation de la chaîne d’héparane sulfate, bien que le mécanisme moléculaire restait inconnu.
Le groupe SAGAG, en collaboration avec des chercheurs de l’Université Paris-Saclay, de l’IBS, de l’EMBL et de BioSanté à Grenoble, fournit dans son manuscrit une analyse fonctionnelle et structurale détaillée des enzymes EXT1 et EXT2. Une structure obtenue par cryo-microscopie électronique révèle que les deux enzymes forment un complexe hétérodimérique etroitement associé. Des essais fonctionnels in vitro et in cellulo ont été utilisés pour disséquer les activités catalytiques des quatre domaines glycosyltransférase du complexe. Etonnamment, ces sites catalytiques ont des orientations opposées, ce qui suggère que la polymérisation des chaînes est un processus non processif. Les résultats obtenus permettent d’expliquer les mutations observées chez les patients souffrant d’exostoses multiples héréditaires et pourraient guider le développement futur de médicaments destinés à réguler la biosynthèse de l’héparane sulfate afin de traiter le cancer et les infections virales.

Structure of the human heparan sulfate polymerase complex EXT1-EXT2. Leisico F, Omeiri J, Le Narvor C, Beaudouin J, Hons M, Fenel D, Schoehn G, Couté Y, Bonnaffé D, Sadir R, Lortat-Jacob H, Wild R. Nature Communications (2022) ; 13(1):7110

Contact : Rebekka Wild, chercheuse CNRS de l’IBS (Groupe Structure et Activité des Glycosaminoglycanes)