Les promédicaments ont peu ou pas d’activité pharmacologique et nécessitent des modifications pour devenir actifs. La plupart des promédicaments contiennent un groupe chimique qui est éliminé ou modifié par les enzymes de l’organisme pour conduire au médicament actif, bien que quelques-uns peuvent être intentionnellement activés par des radiations, des stimuli électriques ou des ultrasons. Cependant, jusqu’à ce jour, des promédicaments capables d’auto-activation sans enzymes ni intervention humaine, restent inconnus.
Les chercheurs de l’IBS (Groupe Flexbilité et Dynamique des Proteines) en collaboration avec des chercheurs de l’IAB (Groupe Palencia), de l’EMBL (Groupe Cusack) et de l’ENS Lyon (Groupe Salmon) ont découvert un mécanisme d’activation de promédicaments indépendant des enzymes. Ils ont étudié des composés à base de bore (benzoxaboroles) ciblant la leucyl-ARNt synthétase (LeuRS), dont notamment un antibiotique actuellement testé pour le traitement de la tuberculose. Les chercheurs ont découvert que ces benzoxaboroles ne se lient pas directement à leur cible LeuRS mais se transforment tout d’abord en réagissant spontanément avec des biomolécules à base d’adénosine (e.g. ATP). La cristallographie aux rayons X et la spectroscopie par résonance magnétique nucléaire montrent que ces composés forment un cycle avec l’adénosine ribose à des concentrations physiologiques, pouvant se lier puissamment à la cible LeuRS de Mycobacterium tuberculosis.
Ce mécanisme d’activation des promédicaments représente un nouveau concept pour la chimie des molécules thérapeutiques qui pourrait être appliqué pour améliorer la solubilité, la perméabilité et la stabilité métabolique d’autres médicaments difficiles à concevoir.
Adenosine-Dependent Activation Mechanism of Prodrugs Targeting an Aminoacyl-tRNA Synthetase. Hoffmann G, Le Gorrec M, Mestdach E, Cusack S, Salmon L, Jensen MR*, Palencia A*. J .Am. Chem. Soc. (2023)
doi : 10.1021/jacs.2c04808
Contact : Malene R. Jensen, chercheuse CNRS de l’IBS (groupe Groupe Flexibilité et Dynamique des Protéines par RMN)