Contact : Franck Borel
Les terpénoïdes sont des métabolites essentiels présents dans tous les règnes de la vie. Ils sont construits par condensation de deux unitées de base : l’Isopentenyl diphosphate (IPP) et le dimethylallyl diphosphate (DMAPP). Deux voies métaboliques produisent ces unités : la voie du mévalonate (MVA) et celle du méthylerythritol phosphate (MEP). La voie MEP, présente chez de nombreux pathogènes, contientr sept enzymes consécutives - à savoir DXS, IspC, IspD, IspE, IspF, IspG et IspH - la dernière produisant à la fois IPP et DMAPP. À l’opposé, la voie MVA produit de l’IPP qui est transformé en DMAPP par Idi, une isomérase spécifique. L’homme utilise exclusivement la voie MVA et une Idi de type 1, ce qui fait de la voie MEP et de l’Idi de type 2 (Idi-2) des cibles bactériennes thérapeutiques interessantes, notamment pour les pathogènes multirésistants.
L’objectif du projet est l’inhibition de la biosynthèse du DMAPP chez les pathogènes résistants qui ont été répertoriés comme critiques ou hautement prioritaires par l’OMS. Pour les espèces qui dépendent uniquement de la voie MEP pour produire du DMAPP, nous ciblons spécifiquement les enzymes IspD, IspE et IspF (étapes 3 à 5 de la voie MEP). Pour ceux qui utilisent la voie MVA (S. aureus, E. faecium et E. faecalis), nous ciblons Idi-2.
La conception d’inhibiteurs spécifiques contre ces enzymes est réalisée en combinant un criblage cristallographique à base de fragments à température ambiante et cryogénique, et un criblage virtuel in silico complété par des essais d’activité.
Publications marquantes :
1. Synthesis and Kinetic evaluation of an azido analogue of methylerythritol phospate : a Novel Inhibitor of E. coli YgbP/IspD. Baatarkhuu Z, Chaignon P, Borel F, Ferrer J-L, Wagner A, Seemann M (2018) Sci. Rep. 8:17892.
2. Further insight into crystal structures of E. coli IspH/LytB in complex with two potent inhibitors of the MEP pathway : a starting point for rational design of new antimicrobials. Borel F, Barbier E, Krasutsky S, Janthawornpong K, Chaignon P, Dale Poulter C, Ferrer J-L, Seemann M (2017) ChemBioChem 18, 2137-2144.