Le récepteur de lectine de type-C DC-SIGN a été mis en évidence comme corécepteur de la protéine spike du virus SARS-CoV-2. On a découvert qu’un ligand glycomimétique multivalent, Polyman26, inhibe la trans-infection, dépendante de DC-SIGN, du virus SARS-CoV-2. Les détails moléculaires qui sous-tendent la génération de l’avidité dans de tels systèmes multivalents restent mal caractérisés.
Dans un effort pour disséquer la contribution des effets multivalents connus - chélation, interaction de regroupement et refixation statistique -, des chercheurs de l’IBS de Grenoble et de l’IOCB de Prague, ont étudié une série de constructions dendrimères apparentées à Polyman26 avec une cœur « tige rigide » rationnellement conçu pour engager simultanément deux sites de liaison du tétramère DC-SIGN. Les propriétés de liaison de ces composés ont été étudiées à l’aide d’une série de techniques biophysiques, notamment la méthodologie, récemment développée, de résonance plasmonique sur des surfaces où les récepteurs sont orientés. En utilisant la modélisation moléculaire, ils ont également abordé, pour la première fois, l’impact de la flexibilité des domaines de reconnaissance des sucres du tétramère de DC-SIGN sur l’avidité des composés. Ils ont pu mieux comprendre le rôle des différents modes de liaison, qui, combinés, produisent une construction avec une affinité de l’ordre du nM malgré une valence limitée.
Cette approche expérimentale et théorique à multiples facettes fournit une compréhension détaillée des interactions ligand multivalent/protéine multimérique qui peut conduire à des analyses prédictives. Ce travail ouvre la voie à un nouveau paradigme pour optimiser les ligands multivalents ciblant les récepteurs oligomériques.
Powerful Avidity with a Limited Valency for Virus-Attachment Blockers on DC-SIGN : Combining Chelation and Statistical Rebinding with Structural Plasticity of the Receptor. Vanessa Porkolab, Martin Lepšík, Stefania Ordanini, Alexander St John, Aline Le Roy, Michel Thépaut, Emanuele Paci, Christine Ebel, Anna Bernardi, and Franck Fieschi. ACS Central Science 2023, doi.org/10.1021/acscentsci.2c01136
Contact : Franck Fieschi, chercheur UGA de l’IBS (Groupe Membrane et pathogènes)