Les protéines intrinsèquement désordonnées (IDPs) jouent un rôle central dans la signalisation et la régulation cellulaires en médiant des interactions protéine-protéine dynamiques et dépendantes du contexte. Bien que les IDPs existent sous forme d’ensembles conformationnels à l’état libre, elles subissent souvent des transitions de repliement pour former des complexes structurés lors de la liaison à des protéines partenaires. Ce processus est souvent considéré comme impliquant de courts motifs linéaires qui se replient en une seule étape largement coopérative. Cependant, des preuves croissantes suggèrent que les IDPs peuvent suivre des voies plus complexes, impliquant des intermédiaires partiellement structurés.
Des chercheurs de l’IBS (groupes SIGNAL et EPIGEN), en collaboration avec des équipes de l’IAB à Grenoble (Palencia) et de l’ENS à Paris (Bouvignies), ont étudié l’interaction entre la protéine d’échafaudage intrinsèquement désordonnée POSH et la petite GTPase Rac1, une interaction qui déclenche l’apoptose via la voie de signalisation JNK. En combinant la spectroscopie RMN et la cristallographie aux rayons X, ils ont montré que POSH passe d’un ensemble désordonné à un état lié ordonné à travers des événements de repliement séquentiels. Un engagement partiel initial via un motif CRIB ancre le complexe et favorise le repliement d’un premier élément de reconnaissance (MRE1), qui permet à son tour le repliement d’un second élément (MRE2). Chaque étape dépend de la structuration réussie de l’élément précédent, révélant un mécanisme de repliement hiérarchique lors de la liaison. Ces résultats mettent en évidence les intermédiaires de repliement et les transitions conformationnelles comme des cibles prometteuses pour le développement de stratégies thérapeutiques impliquant les IDPs.
Hierarchical Folding-Upon-Binding of an Intrinsically Disordered Protein. LF Kjaer, FS Ielasi, T Winbolt, E Delaforge , M Tengo, LM Bessa, L Mariño Pérez, E Boeri Erba, G Bouvignies*, A Palencia*, MR Jensen*. Nature Commun. (2025), 16, 11346. https://doi.org/10.1038/s41467-025-66420-5
Contact : Malene R. Jensen, Directrice de Recherche CNRS dans le groupe Dynamique Structurelle des Complexes de Signalisation (IBS/SIGNAL)