Les enzymes à radical SAM (rSAM) et les oxygénases sont deux des domaines structurels des métalloprotéines les plus courants et les plus polyvalents dans la nature. En collaboration avec des groupes de Singapour et de Chine, le groupe Métalloprotéines de l’IBS a identifié un groupe d’enzymes rSAM-oxygénases fusionnées qui catalysent la formation de liaisons C-C entre les chaines latérales d’acides aminés et l’introduction de groupements hydroxyles dans des peptides synthétisés par voie ribosomale et modifiés après traduction (RiPPs). La détermination de la structure cristalline du domaine de l’oxygénase a révélé un nouveau repliement structural, nommé $\alpha$-KG-HExxH, différent du repliement jelly-roll caractéristique des oxygénases à base d’$\alpha$-cétoglutarate et de fer non héminique. Ce nouveau repliement $\alpha$KG-HExxH, originaire des protéases à Zn, étend la famille des enzymes de fer non héminiques dépendants d’$\alpha$-cétoglutarate et représente un groupe unique d’enzymes de modification de RiPPs. La découverte d’une fusion de l’oxygénase αKG-HExxH avec un domaine rSAM est fascinante, car la nécessité de l’oxygène moléculaire de catalyser les hydroxylations à une telle proximité du domaine rSAM, qui contient des centres FeS sensibles à l’inactivation induite par l’oxygène, exige une régulation dynamique complexe entre les deux domaines enzymatiques fusionnés. Cette découverte conduira à la synthèse, par ce type d’enzymes, de nouveaux produits naturels avec de potentielles activités antimicrobiennes, antivirales ou anticancéreuses.
Fused radical SAM and αKG-HExxH domain proteins contain a distinct structural fold and catalyse cyclophane formation and β-hydroxylation. Morishita, Y., Ma, S., De La Mora, E. et al. Nat. Chem. 2024 ; doi : 10.1038/s41557-024-01596-9.
Contact : Yvain Nicolet, chercheur CEA du groupe Métalloprotéines (IBS/METALLO)