Les micro-organismes pathogènes ayant une forte capacité à développer des résistances, notamment contre les nouveaux composés appartenant à des familles d’antibiotiques déjà existantes, il est urgent de trouver de nouveaux anti-infectieux dotés de mécanismes d’action inédits.
La biosynthèse des terpénoïdes offre une telle opportunité. Les terpénoïdes sont des métabolites essentiels produits par assemblage de deux précurseurs. Ces précurseurs sont produits par deux voies métaboliques différentes : la voie du mévalonate (MVA) et la voie du méthylérythritol phosphate (MEP). L’Homme utilise exclusivement la voie MVA, ce qui fait de la voie MEP, présente chez les bactéries et les parasites sporozoaires, une cible thérapeutique de choix contre les agents pathogènes.
Dans cette étude, réalisée par le groupe synchrotron (IBS/GSY) en collaboration avec l’équipe de Hannah Hirsch (HZI, Saarbrüken), les chercheurs présentent la résolution de la première structure cristalline de la troisième enzyme de la voie MEP de Pseudomonas aeruginosa (Pa-IspD). Ils présentent également la découverte et l’optimisation d’une nouvelle classe de composés se fixant dans le site actif de Pa-IspD, identifiée par criblage cristallographique d’une bibliothèque de fragments.
Les composés nouvellement synthétisés présentant une affinité améliorée pour Pa-IspD, ils constituent une première étape dans la recherche de molécules anti-infectieuses présentant un nouveau mécanisme d’action.
Fragment Discovery by X-Ray Crystallographic Screening Targeting the CTP Binding Site of Pseudomonas aeruginosa IspD. Willocx D, D’Auria L, Walsh D, Scherer H, Alhayek A, Hamed MM, Borel F, Diamanti E, Hirsch AKH. Angewandte Chemie International Edition 2025 ; 64(6):e202414615.
Contact : Franck Borel, Groupe Synchrotron de l’IBS