DC-SIGN et L-SIGN sont deux récepteurs lectine de type C (CLR) utilisés par le SARS-CoV-2 en tant que co-récepteurs viraux. Le SARS-CoV-2 manipule à la fois DC-SIGN et L-SIGN pour renforcer l’infection, ce qui suscite l’intérêt pour le développement d’antagonistes de ces récepteurs. Ces récepteurs très proches, 82% d’identité, ont des localisations différentes. DC-SIGN, dans les cellules dendritiques, façonne la réponse immunitaire en reconnaissant les motifs glucidiques des pathogènes. En revanche, L-SIGN, est exprimé dans les cellules endothéliales des voies respiratoires. La principale menace du COVID-19 est l’hyperactivation du système immunitaire, renforcée si DC-SIGN est engagé avec des ligands exogènes. Ainsi, L-SIGN, colocalisé avec les cellules exprimant ACE2 dans les voies respiratoires, est une cible plus appropriée pour la thérapie anti-adhésion. La conception d’un ligand sélectif pour L-SIGN est un défi en raison de la forte identité de séquence des deux lectines.
L’équipe MIT du groupe M&P de l’IBS, en collaboration avec des équipes des Universités de Milan et de Madrid, a développé ici un antagoniste, Man84. Ce glycomimétique, un dérivé du mannose, se lie à L¬SIGN avec un Kd de 12,7 μM et est son premier ligand sélectif connu, avec une sélectivité de 50 fois par rapport à DC-SIGN. La structure aux rayons X du complexe L-SIGN/Man84 révèle le rôle du groupe guanidinium en position 2 dans l’obtention d’une complémentarité stérique et électrostatique avec le site de liaison. La source de la sélectivité se joue à un seul acide aminé de différence, entre les deux récepteurs, dans leur site de reconnaissance. Les versions dimériques de Man84 permettent une avidité supplémentaire dans la gamme des nanomolaires. Ces composés inhibent la trans-infection, dépendante de L-SIGN, pour le SARS-CoV-2 et le virus Ebola et présentent la meilleure avidité rapportée à ce jour pour des glycomimétiques de si faible valence ciblant des CLRs.
Ils constituent des outils prometteurs pour lutter contre l’ancrage virale dans les voies respiratoires et ont un potentiel pour d’autres applications médicales. Ces travaux font l’objet d’un brevet entre l’UGA et l’Université de Milan.
Unprecedented selectivity for homologous lectin targets : differential targeting of the viral receptors L-SIGN and DC-SIGN. Delaunay C, Pollastri S, Thépaut M, et al. Chem Sci. 2024 ; DOI : 10.1039/d4sc02980a.
Contact : Franck Fieschi, chercheur CNRS du Groupe Membrane et pathogènes (IBS/M&P)