Notre système immunitaire repose sur des cellules spécialisées, telles que les neutrophiles et les macrophages, pour détecter et éliminer les microbes. L’une des armes les plus puissantes utilisées par ces cellules est un dispositif moléculaire multicomposant appelée NADPH oxydase. Lorsqu’elle est activée, cette enzyme produit des espèces réactives de l’oxygène (ROS), molécules hautement toxiques qui contribuent à détruire les bactéries et les champignons phagocytés par les cellules immunitaires.
Un élément essentiel de cette machinerie moléculaire est un complexe protéique appelé flavocytochrome b558, constitué de deux sous-unités NOX2 et p22phox. La formation de cet hétérodimère membranaire glycosylé est un processus complexe qui implique différentes étapes avant que l’enzyme puisse devenir fonctionnelle, notamment des modifications post-traductionnelles, la fixation de cofacteurs, l’association des deux protéines Nox2 et p22phox, leur maturation et leur transport jusqu’aux membranes cellulaires.
Cette revue publiée dans Antioxidants s’intéresse à une protéine appelée EROS (Essential for Reactive Oxygen Species). Découverte relativement récemment, cette protéine semble jouer un rôle essentiel de « chaperonne moléculaire » dans le processus de synthèse et de maturation du cytochrome b558. EROS interagit avec NOX2 dès les premières étapes de sa synthèse et la protège d’une éventuelle dégradation. Cela permet à NOX2 de parvenir à maturation complète aboutissant à la formation d’un flavocytochrome b558 fonctionnel. Les auteurs mettent en perspective plusieurs décennies de recherches sur la biosynthèse du flavocytochrome b558 avec les études structurales les plus récentes, notamment celles rendues possibles par les progrès de la microscopie électronique cryogénique (cryo-EM). Ces travaux contribuent à une meilleure compréhension des interactions entre NOX2, p22phox et EROS, ainsi qu’à l’élucidation des mécanismes moléculaires impliqués dans l’assemblage et l’activation de la NADPH oxydase. La compréhension de cette association permet notamment de mieux expliquer pourquoi certaines mutations génétiques de ces protéines (NOX2, p22phox ou EROS) sont responsables d’un déficit immunitaire rare nommé granulomatose septique chronique (CGD). À terme, ces connaissances pourraient contribuer à améliorer le diagnostic et la prise en charge de cette maladie.
Des observations récentes suggèrent également que EROS pourrait influencer l’efficacité avec laquelle l’enzyme NADPH oxydase produit des espèces réactives de l’oxygène. Le mécanisme précis de cette régulation ainsi que la manière dont EROS s’associe puis se dissocie du cytochrome b558 membranaire restent encore à élucider et constituent des questions importantes pour les recherches futures. Enfin, EROS pourrait également jouer son rôle de chaperonne pour d’autres isoformes de la famille des NOXs (Nox1 et Nox4). ll pourrait ainsi être impliqué dans d’autres processus pathologiques, notamment dans le développement et la progression des maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (MICI) et de certains cancers.
Molecular Views into the Synthesis and Activation of Flavocytochrome b558 in Phagocytic Cells—Focus on the Role of EROS. Rochas P, Val-Pevida M, Beaumel S, Petit-Härtlein I, Plazy C, Fieschi F, Stasia MJ. 202. Antioxidants 15(6):724.
Contact : MJ. Stasia, Maîtresse de conférence Emérite UGA dans le groupe Membrane et pathogènes (IBS/M&P)