HSP90 est une protéine chaperonne fondamentale pour de nombreux processus cellulaires. Par son implication dans le repliement de nombreuses oncoprotéines, elle est une cible thérapeutique pour lutter contre le cancer. HSP90 est affectée par des réarrangements structuraux complexes associés à la liaison et hydrolyse de l’ATP au cours de son cycle fonctionnel. Cependant, ces réarrangements structuraux restent peu décrits pour la proteine en l’absence d’ATP.
Dans cette étude, des chercheurs de l’IBS et de l’ILM-Lyon ont, pour la première fois, identifié un état excité métastable du domaine de HSP90 comportant le site de fixation de l’ATP, en intégrant la RMN et la dynamique moléculaire. La mutagénèse dirigée a permis de résoudre les structures à la fois de l’état fondamental et de l’état excité de cette protéine. L’étude de la dynamique par RMN a permis de caractériser la cinétique et la thermodynamique de l’interconversion entre ces deux états. Cette étude démontre qu’un état fonctionnel d’HSP90 avec l’ATP-lid en position fermée, distant de plus de 30 Å de sa position dans l’état fondamental, est déjà peuplé en solution et en absence d’ATP.
La description des structures échantillonnées par HSP90 et de leurs dynamiques apporte de précieuses informations pour la conception de futurs ligands à visée thérapeutique.
Visualizing the transiently populated closed-state of human HSP90 ATP binding domain. Henot F, Rioual E, Favier A, Macek P, Crublet E, Josso P, Brutscher B, Frech M, Gans P, Loison C, Boisbouvier J. Nature Communications 2022 ;13(1):7601. doi : 10.1038/s41467-022-35399-8
Contact IBS : Jérôme Boisbouvier, chercheur CNRS de l’IBS (Groupe de RMN biomoléculaire)