Les protéines d’échafaudage jouent un rôle essentiel dans la communication cellulaire en contrôlant l’assemblage de plusieurs partenaires impliqués dans les voies de signalisation. Dans la voie JNK, la protéine d’échafaudage intrinsèquement désordonnée POSH intervient dans l’initiation de l’apoptose, un processus déclenché par sa liaison à la petite GTPase Rac1. Des chercheurs de l’IBS (groupe SIGNAL), de l’IAB (A. Palencia) et de l’ENS de Paris (G. Bouvignies) ont combiné la spectroscopie de RMN et la cristallographie aux rayons X pour étudier l’interaction entre POSH et Rac1. Leurs travaux montrent que POSH suit une trajectoire de repliement hiérarchique lors de sa liaison à Rac1, au cours de laquelle différents motifs de reconnaissance moléculaire se structurent successivement.
Les chercheurs ont ensuite étudié l’interaction de POSH avec une variante de Rac1, appelée Rac1b, impliquée dans le développement de certains cancers. Rac1b possède une insertion de 19 acides aminés résultant d’un épissage alternatif. Ils ont montré que cette insertion augmente la dynamique de Rac1b et modifie sa reconnaissance par POSH. Rac1b se lie ainsi à POSH avec une cinétique d’association plus lente et de dissociation plus rapide, tandis que POSH ne se replie que partiellement lors de cette interaction. Ces résultats montrent comment l’épissage alternatif d’un partenaire d’interaction peut reconfigurer les réseaux de signalisation en modifiant la manière dont une protéine intrinsèquement désordonnée reconnaît son partenaire et se structure au cours de leur interaction.
Hierarchical folding-upon-binding of an intrinsically disordered protein. Kjaer L, Ielasi F, Winbolt T, Delaforge E, Tengo M, Bessa L, Mariño Pérez L, Boeri Erba E, Bouvignies G, Palencia A, Jensen M. Nat. Commun. 2025 ; 16 : 11346.
Alternative splicing of a structured partner alters the folding-upon-binding trajectory of an intrinsically disordered protein. Kjaer L, Ielasi F, Winbolt T, Delaforge E, Tengo M, Nebl S, Bouvignies G, Palencia A, Jensen M. J. Am. Chem. Soc. 2026 ; 148 : 28401-28413.
Contact : Malene R. Jensen, Directrice de Recherche CNRS dans le groupe Dynamique Structurelle des Complexes de Signalisation (IBS/SIGNAL)
Financements : Impulscience et ANR ScaffoldDisorder