Face à l’augmentation alarmante de la résistance aux antibiotiques, la recherche de nouvelles molécules bioactives s’impose comme une priorité en santé publique. Parmi les pistes prometteuses figurent les peptides ribosomaux hautement modifiés, une famille de composés naturels riches en diversité structurale et en potentiel thérapeutique.
Dans le cadre d’une collaboration avec un groupe de Singapour et des chercheurs du laboratoire EDyP à l’Irig (CEA-Grenoble), des chercheurs du groupe Métalloprotéines de l’IBS ont élucidé la manière dont une enzyme à radical SAM reconnaît spécifiquement son peptide substrat via une séquence leader dédiée. Ils ont aussi dévoilé comment l’enzyme déclenche une chimie radicalaire sophistiquée menant à la formation de liaisons carbone-carbone intramoléculaires, responsables de la cyclisation du peptide en structures macrocycliques appelées cyclophanes. Leurs travaux révèlent également comment cette enzyme est capable de reconnaître successivement plusieurs motifs ΩXR au sein d’un même peptide précurseur, permettant ainsi la formation de plusieurs cycles distincts. Par ailleurs, l’association structurale et fonctionnelle de cette enzyme à une oxygénase leur a permis de mettre en évidence un mécanisme finement régulé, coordonnant la formation des cyclophanes et les réactions d’hydroxylation impliquant un ballet de va-et-vient entre les deux enzymes.
Ces découvertes ouvrent la voie à l’ingénierie rationnelle de cette enzyme afin de modifier ou d’élargir son spectre de substrats, avec pour objectif le criblage de molécules non naturelles à fort potentiel antibiotique.
Peptide Recognition and Mechanism of the Radical S-Adenosyl-l-methionine Multiple Cyclophane Synthase ChlB. Ruel J, Nguyen TQN, Morishita Y, Usclat A, Martin L, Amara P, Kieffer-Jaquinod S, Stefanoiu MC, de la Mora E, Morinaka BI, Nicolet Y. J Am Chem Soc. 2025 May 12. doi : 10.1021/jacs.4c16004.
Contact : Yvain Nicolet, chercheur CEA du groupe Métalloprotéines (IBS/METALLO)