Soutenance de thèse : Caractérisations du rôle des récepteurs lectines de type C dans la reconnaissance de la protéine Spike du virus SARS-CoV-2 et développement de glycomimétiques antagonistes de l’infection

Par Clara Delaunay (IBS/Groupe Membrane et pathogènes)

La première étape de toute stratégie immunitaire repose sur la capacité à identifier la présence de menaces pour l’organisme. Les récepteurs lectines de type C (CLRs) sont une classe de protéines chargées de la reconnaissance de motifs moléculaires des pathogènes (PRRs) de nature glucidique. Certains pathogènes, comme les SARS-CoV et SARS-CoV-2, respectivement responsables des épidémies à coronavirus de 2002 et 2020, ont trouvé des stratégies pour détourner à leur profit le rôle des CLRs impliqués dans l’immunité et améliorer leur processus d’infection.
Les modalités d’interaction des CLRs avec différentes protéines d’enveloppe virale dont la protéine Spike du SARS-CoV-2 ont été caractérisées par Résonance Plasmonique de Surface, selon différents critères tels que le mode de présentation et la densité de surface. Parmi les récepteurs testés, DC-SIGN et L-SIGN sont apparus comme possédant la meilleure affinité, de l’ordre du nanomolaire, et les seuls capables d’être détournés par le virus. Suite à ces résultats, des criblages de composés par compétition ont permis d’identifier pour la première fois des ligands ciblant L-SIGN, qui est exprimé sur les cellules endothéliales des voies respiratoires et cellules alvéolaires de type II. Un de ces ligands a été identifié comme sélectif de cette lectine par rapport à son homologue DC-SIGN, exprimé sur les cellules dendritiques et macrophages. La caractérisation structurale du complexe de cet antagoniste dans son site actif a permis de comprendre le mécanisme de sa sélectivité et également de décliner une série de composés alternatifs ayant les mêmes propriétés. À partir de ce ligand, nous avons développé des systèmes multivalents à haute affinité, afin de concurrencer l’accrochage du SARS-CoV-2 et d’inhiber le phénomène de trans-infection du virus dans un modèle cellulaire. En parallèle, d’autres systèmes monovalents et/ou multivalents dirigés contre DC-SIGN ont aussi été mis au point et testés, dans une optique de minimiser le détournement de ce CLR par l’Ebolavirus et autres pathogènes.