Chez les mammifères, plusieurs voies de réparation de l’ADN sont responsables de l’élimination des lésions de l’ADN et assurent ainsi la stabilité génomique. La voie de réparation par excision de base (BER) est responsable de l’élimination des petites lésions de base résultant de la désamination, de l’oxydation ou de la méthylation ; son action est connue pour réduire les effets cytotoxiques de certains médicaments anticancéreux. Par conséquent, les protéines impliquées dans le BER sont de plus en plus considérées comme des cibles pour le traitement du cancer.
L’une d’entre elles, l’endonucléase III humaine ou hNTH1, une ADN glycosylase bifonctionnelle responsable de l’élimination des pyrimidines oxydées, est régulée par la protéine multifonctionnelle Y-box binding protein 1 (YB1). Il est intéressant de noter que YB1 est un marqueur métastatique établi : son expression élevée et sa localisation nucléaire sont corrélées à une forte agressivité tumorale, à la chimio-résistance et à un mauvais pronostic dans diverses tumeurs. Dans ce travail, nous avons utilisé les technologies FRET (Förster Resonance Energy Transfer) et AlphaLISA pour caractériser cette interaction et définir les régions minimales de hNTH1 et YB1 nécessaires à la formation du complexe. Cette étude nous a conduit à concevoir un biocapteur original et à faible coût, basé sur le FRET et codé génétiquement, pour cribler in vitro de façon rapide et à haut débit des chimiothèques à la recherche d’inhibiteurs potentiels du complexe hNTH1-YB1. Deux cribles pilotes ont été réalisés permettant la sélection de plusieurs composés prometteurs. Parmi ceux-ci, deux se lient à YB1 et resensibilisent partiellement les cellules de tumeurs mammaires résistantes à l’agent chimiothérapeutique, le cisplatine.
Ce travail confirme donc le potentiel de l’interface hNTH1-YB1 comme cible thérapeutique pour le développement de nouveaux médicaments pour le traitement de tumeurs chimio-résistantes.
Senarisoy M, Barette C, Lacroix F, De Bonis S, Stelter M, Hans F, Kleman JP, Fauvarque M-O and Timmins J. A FRET-based biosensor for targeting the hNTH1-YB1 interface as a potential anti-cancer drug target. ACS Chemical Biology (2020) 15, 4, 990-1003. DOI : 10.1021/ acschembio.9b01023.