La chimiorésistance peut s’expliquer, entre autre, par une augmentation de l’activité de réparation de l’ADN. Notre équipe s’intéresse plus particulièrement à l’ADN glycosylase humaine NTH1, responsable de la reconnaissance et de l’élimination des pyrimidines oxydées (Hans et. al., 2022), dont l’activité de réparation est stimulée par la protéine Y-box binding 1 (YB1). Dans la lignée cellulaire de la tumeur du sein MCF7, il a été montré que le complexe NTH1-YB1 entraîne une résistance accrue au cisplatine, un l’agent chimio thérapeutique de première intention. Ce résultat nous a incité à développer un pipeline robuste pour cribler rapidement des chimiothèques permettant d’évaluer le potentiel inhibiteur in vivo de petites molécules ciblant l’interface NTH1-YB1. Jusqu’à présent, six composés prometteurs ont été identifiés et deux d’entre eux se sont avérés capables de restaurer partiellement la sensibilité des cellules tumorales au cisplatine (Senarisoy et. al., 2020).
Collaborations
• Philippe Frachet and Pascale Tacnet, Pixel Team.
• Marie Odile Fauvarque, Emmanuelle Solheilhac, Caroline Barette, the CMBA platform, CEA Grenoble.
Principales publications
Hans F, Senarisoy M, Bhaskar Naidu C and Timmins J. Focus on DNA glycosylases – A set of tightly regulated enzymes with high potential as anticancer drug targets. (Review) Int. J. Mol. Sci., Special issue : Recognition of DNA lesions. (2020). 21 (23), 9226. DOI : 10.3390/ijms21239226.
Senarisoy M, Barette C, Lacroix F, De Bonis S, Stelter M, Hans F, Kleman JP, Fauvarque M-O and Timmins J. Förster resonance energy transfer-based biosensor for targeting the hNTH1-YB1 interface as a potential anti-cancer drug target. ACS Chemical Biology (2020) 15, 4, 990-1003. DOI : 10.1021/ acschembio.9b01023.
Sarre A, Stelter M, Rollo F, De Bonis S, Seck A, Hognon C, Ravanat JL, Monari A, Dehez F, Moe E and Timmins J. The three Endonuclease III variants of Deinococcus radiodurans possess distinct and complementary DNA repair activities. DNA Repair (2019) 78 p. 45-59. DOI : 10.1016/j.dnarep.2019.03.014