L’ADN des cellules cancéreuses est souvent endommagé et altéré par des mutations. Ces altérations peuvent survenir spontanément, mais peuvent également être induites par certains traitements anticancéreux. La capacité de ces cellules tumorales à détecter et à réparer ces dommages est un facteur déterminant de leur survie en présence de traitements anticancéreux et implique souvent l’hyperactivation de facteurs de réparation de l’ADN.
Il est donc essentiel de comprendre les mécanismes de réparation de l’ADN au sein de nos cellules afin d’identifier de nouvelles cibles moléculaires qui pourraient servir de base à de nouvelles stratégies thérapeutiques.
L’équipe s’intéresse particulièrement à la compréhension des facteurs qui régulent la voie de Réparation par Excision de Bases (BER) dans le contexte du cancer. La voie BER est responsable de l’élimination des petites lésions survenant au niveau des bases telles que les bases oxydées résultant d’une exposition aux rayonnements ionisants ou au stress oxydatif.
Les projets actuels de l’équipe liés à ce sujet comprennent la caractérisation des interactions de deux facteurs multifonctionnels de réponse au stress cellulaire, la Y-Box binding protein 1 (YB1) et la nucléophosmine 1 (NPM1), avec deux facteurs clés de la voie BER, l’ADN glycosylase, NTH1, et l’AP endonucléase, APE1.
YB1 est un facteur de réponse au stress humain qui interagit directement avec l’ADN glycosylase NTH1, renforçant sa capacité à reconnaître et à exciser les pyrimidines oxydées. En stimulant cette activité de réparation, YB1 contribue à la stabilité du génome sous stress oxydatif, mais favorise également l’émergence de cellules cancéreuses chimiorésistantes. L’équipe a identifié plusieurs inhibiteurs ciblant le complexe NTH1-YB1 qui restaurent partiellement la sensibilité au cisplatine dans les cellules cancéreuses du sein (Senarisoy et al., 2020). Des études plus récentes soulignent par ailleurs le fort potentiel de YB1 en tant que biomarqueur pan-cancer, soulignant sa pertinence à la fois comme cible thérapeutique et comme marqueur diagnostique et pronostique.
NPM1 est une protéine humaine impliquée dans plusieurs processus biologiques, qui a été identifiée comme un acteur clé dans plusieurs voies de réparation de l’ADN, notamment la voie BER. NPM1 influence la stabilité, l’activité et la localisation nucléolaire de plusieurs facteurs BER, dont APE1. APE1 est une enzyme qui reconnaît et modifie les sites abasiques (AP) afin de permettre à l’ADN polymérase de combler le ou les nucléotides manquants. Bien que l’interaction entre NPM1 et APE1 soit cruciale pour maintenir l’efficacité de la réparation de l’ADN, elle semble être délétère dans de nombreux cancers, où la coopération des deux protéines est impliquée dans la résistance des cellules tumorales aux chimiothérapies couramment utilisées.
Collaborations
• Marie Odile Fauvarque, Emmanuelle Soleilhac, Caroline Barette, plateforme CMBA, CEA Grenoble.
• Fabienne Meggetto, CRCT, Toulouse.
• Malene Jensen (groupe SIGNAL, IBS)
• Guy Schoehn (groupe MEM, IBS)
Publications
. Hans F, Senarisoy M, Bhaskar Naidu C et Timmins J. Focus on DNA glycosylases – A set of tightly regulated enzymes with high potential as anticancer drug targets. (Revue) Int. J. Mol. Sci., Numéro spécial : Reconnaissance des lésions de l’ADN. (2020). 21 (23), 9226. DOI : 10.3390/ijms21239226.
. Senarisoy M, Barette C, Lacroix F, De Bonis S, Stelter M, Hans F, Kleman JP, Fauvarque M-O et Timmins J. Biocapteur basé sur le transfert d’énergie par résonance de Förster pour cibler l’interface hNTH1-YB1 comme cible potentielle pour les médicaments anticancéreux. ACS Chemical Biology (2020) 15, 4, 990-1003. DOI : 10.1021/ acschembio.9b01023.
. Sarre A, Stelter M, Rollo F, De Bonis S, Seck A, Hognon C, Ravanat JL, Monari A, Dehez F, Moe E et Timmins J. Les trois variants de l’endonucléase III de Deinococcus radiodurans possèdent des activités de réparation de l’ADN distinctes et complémentaires. DNA Repair (2019) 78 p. 45-59. DOI : 10.1016/j.dnarep.2019.03.014