Les infections respiratoires aiguës (IRA) représentent un problème de santé publique persistant dans le monde entier à l’origine d’une importante mortalité. Parmi les virus à tropisme respiratoire, l’adénovirus humain (HAdV) est l’un des agents pathogènes le plus couramment associé à ces pathologies. De graves épidémies d’HAdV ont eu lieu récemment aux États-Unis (New Jersey, 2018) et en Asie (Vietnam, 2022), provoquant des décès chez de jeunes enfants. Malgré l’impact clinique avéré, il n’existe aucun médicament antiviral approuvé officiellement par les autorités sanitaires pour traiter ces infections. Le seul vaccin disponible est destiné uniquement au personnel militaire américain. Nous pensons donc qu’il est urgent d’adresser ce besoin médical non satisfait.
Il existe de multiples mécanismes viraux très spécifiques pour lesquels des stratégies antivirales pourraient être développées. L’attachement des virus sur la cellule hôte, étape précoce du cycle infectieux, constitue une cible thérapeutique pertinente.
Les HAdV utilisent leur protéine fibre pour se lier à des récepteurs de surface spécifiques ce qui conditionne tout leur cycle de réplication virale. Lors d’une collaboration avec notre laboratoire, le groupe du Pr Lieber à Seattle a montré que les fibres des HAdV à tropisme respiratoire se liaient à la desmogléine-2 (DSG-2), une protéine transmembranaire, présente au niveau des desmosomes de nombreux types cellulaires (Wang et al., Nat Med 2011). Notre équipe a réussi à déterminer par cryo-microscopie électronique (cryo-EM) les structures des complexes formés par la tête de la fibre HAdV-3 ou celle de l’HAdV-7 avec les domaines extracellulaires de la DSG2, nous permettant ainsi d’identifier les zones critiques conservées impliquées dans cette interaction. (Vassal-Stermann et al, Nat Com 2019 ; Hograindleur et al., Viruses 2020 )
L’objectif de notre projet est d’identifier de petites molécules capables de se fixer dans les zones identifiées et de rivaliser à faible concentration avec le domaine de liaison du récepteur DSG2 sur la fibre, afin de proposer de potentiels anti-viraux contre les infections à adénovirus.
Dans ce cadre, nous avons actuellement démarré une collaboration industrielle visant à tester leur banque d’actifs naturels.
Collaborations :
A. Lieber, MD, PhD (Univ. Washington, USA)
K. Benihoud, Professeur (Univ. Paris-Sud, France)
Financements :
ANR-18-CE11-0001-01
Contrat de collaboration industrielle CNRS/ SILAB (N°251299).
Communications :
Les defis du CEA 231 Octobre 2018 (p8)
IBS Actualités n°54 Mars 2019 (p2)
INSB Actualités Mars 2019
ESRF Spotlight on Science