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Institut de Biologie StructuraleGrenoble / France

Contacts relatifs à cet article / WEISSENHORN Winfried

Présentation du groupe

Responsable : Winfried Weissenhorn

Personnel permanent du groupe EBEV :
• Winfried Weissenhorn, Professeur, Université Grenoble Alpes
• Remy Sadoul, Professeur, Université Grenoble Alpes
• Cécile Boscheron, Chercheur, CEA
• Delphine Guilligay, Ingénieur (IE) CNRS
• Christine Chatellard, Ingénieur (IR) Université Grenoble Alpes
• Nolwenn Miguet, Technicienne et Thésarde, Université Grenoble Alpes

Personnel contractuel :
• Guidenn Sulbaran Machado, Postdoctorant
• Kimi Azad, Postdoctorant
• Haiyan Wang, Thésarde
• Shaghayegh Askarian Amiri, Thésarde
• Borys Podenko, Master 2

Thèmes de recherche

Notre groupe s’intéresse à l’élucidation des mécanismes d’entrée et de bourgeonnement des virus enveloppés comme le VIH, par des méthodes de biologie structurale et fonctionnelle. Nous utilisons une combinaison de techniques variées comprenant la biologie moléculaire, la biochimie des protéines, la cristallographie des rayons X et la microscopie électronique (en collaboration) pour répondre à ces questions.

Bourgeonnement des virus envelopés
Les virus enveloppés expriment des protéines structurales qui, en interagissant avec des protéines cellulaires de l’hôte, facilite l’assemblage des particules virales au niveau des membranes cellulaires ainsi que le bourgeonnement de particules virales. Nous étudions plus particulièrement les protéines du complexe cellulaire d’ESCRT (Endosomal Sorting Complex Required for Transport) et leurs régulateurs afin de mieux comprendre le mécanisme moléculaire du bourgeonnement viral par fission membranaire. Notamment les complexes ESCRT catalysent également la formation des corps multi vésiculaires et les dernières étapes de la cytokinèse.

Modèle du bourgeonnement du VIH catalysé par le complexe ESCRT-III et VPS4
Le complexe ESCRT-III est recruté au niveau du site de bourgeonnement lorsque l’assemblage de la polyprotéine virale Gag est réalisé et lorsque les protéines cellulaires Tsg101 et Alix sont présentes au niveau du site de bourgeonnement. Dans un premier temps, CHMP4B est recruté et polymérise à l’intérieur du cou membranaire (polymère vert) pour induire une première constriction de la membrane. Les filaments de CHMP4B forment ensuite une plate-forme pour recruter CHMP2B (rouge) seul ou des filaments composés de CHMP3-CHMP2A (rouge) pouvant former des structures en forme de dômes. Ces polymères ont une haute affinité pour la membrane et peuvent induire la constriction du cou membranaire jusqu’à la fission, avec l’aide de l’ATPase de type AAA qui dépolymérise les filaments de CHMP. Les actions de fission et de dépolymérisation sont probablement concomitantes.

L’entré de VIH
La glycoprotéine d’enveloppe (Env) du VIH est composée de la sous-unité gp120, responsable de la liaison avec les récepteurs cellulaires. Gp120 est liée non covalent avec la sous-unité gp41, la protéine de fusion, qui est ancrée à la membrane. Lorsque les récepteurs cellulaires sont reconnus, le complexe trimérique d’Env initie la fusion des membranes virales et cellulaires grâce au réarrangement de la sous-unité gp41. Nous nous intéressons à la transition structurale que subit gp41 de sa conformation native à sa conformation d’intermédiaire de fusion pour aboutir à une conformation finale post-fusion. Nous étudions les différentes conformations, particulièrement la conformation intermédiaire de gp41, qui est cible par des anticorps neutralisant. Notre but est de stabiliser cette conformation pour qu’il puisse induire des anticorps neutralisant par vaccination.

Mots clés :
VIH-1, env, gp41, ESCRT, fission membranaire, bourgeonnement, cristallographie.

Publications marquantes :

• Bertin A, de Franceschi N, de la Mora E, Maity S, Alqabandi M, Miguet N, di Cicco A, Roos W, Mangenot S, Weissenhorn W and Bassereau P, (2020) Human ESCRT-III Polymers Assemble on Positively Curved Membranes and Induce Helical Membrane Tube Formation. Nat Commun, 11(1):2663. doi : 10.1038/s41467-020-16368-5.

• Pinto, D., Fenwick, C., Caillat, C., Silacci, C., Guseva, S., Dehez, F., Chipot, C., Barbieri, S., Minola, A., Jarrossay, D., Tomaras, G.D., Shen, X., Riva, A., Tarkowski, M., Schwartz, O., Bruel, T., Dufloo, J., Seaman, M.S., Montefiori, D.C., Lanzavecchia, A., Corti, D., Pantaleo, G. and Weissenhorn, W. (2019) Structural Basis for Broad HIV-1 Neutralization by the MPER-Specific Human Broadly Neutralizing Antibody LN01. Cell Host & Microbe, 26(5):623-637.e8. doi : 10.1016/j.chom.2019.09.016.

• Maity S, Caillat C, Miguet N, Sulbaran G, Effantin G, Schoehn G, Roos WH, & Weissenhorn W (2019) VPS4 triggers constriction and cleavage of ESCRT-III helical filaments. Sci Adv 5(4) : eaau7198.doi : 10.1126/sciadv.aau7198..

• Ventimiglia, L.N., Cuesta-Geijo, M. A., Martinelli, N., Caballe, A., Macheboeuf, P., Miguet, M., Parnham, I. M., Olmos, Y., Carlton, J. G., Weissenhorn W. and Martin-Serrano, J. (2018) CC2D1B coordinates ESCRT-III activity during the mitotic reformation of the nuclear envelope. Dev Cell 47, 547-563. doi : 10.1016/j.devcel.2018.11.012.

• Crespo-Yàñez X, Aguilar-Gurrieri C, Jacomin AC, Journet A, Mortier M, Taillebourg E, Soleilhac E, Weissenhorn W and Fauvarque MO. (2018) CHMP1B is a target of USP8/UBPY regulated by ubiquitin during endocytosis. PLoS Genet. 14(6):e1007456.

• Effantin, G., Estrozi, L., Ashman, N., Renesto, P., Stanke, N., Lindemann, D., Schoehn, G., and Weissenhorn, W. (2016) Cryo-electron microscopy Structure of the native Prototype Foamy Virus Glycoprotein and virus Architecture. PLoS Pathogens 12(7):e1005721

• C. Caillat, P. Macheboeuf, Y. Wu, A.A. McCarthy, E. Boeri-Erba, G. Effantin, H.G. Gottlinger, W. Weissenhorn and P. Renesto (2015) Asymmetric ring structure of Vps4 required for ESCRT-III disassembly. Nat Commun 6:8781.

• M.G. Bego, É. A. Côt, N. Aschman, J. Mercier, W. Weissenhorn and E. A. Cohen (2015) Human Immunodeficiency Virus Accessory Protein Vpu Inhibits the Antiviral Response of Plasmacytoid Dendritic Cells for Innate Immune Evasion. PLoS Pathogens, 11(7):e1005024.

• V. Buzon, G. Natrajan, D. Schibli, F. Campelo, M. M. Kozlov, and W. Weissenhorn (2010) Crystal structure of HIV-1 gp41 including both fusion peptide and membrane proximal external regions. PLoS Pathogens, 6(5) e1000880

• A. Hinz, N.Miguet, G. Natrajan, Y. Usami, H. Yamanaka, P. Renesto, B. Hartlieb, A. A. McCarthy, J.-P. Simorre, H. Gottlinger and W. Weissenhorn (2010) Structural basis of HIV-1 tethering to membranes by the Bst2/tetherin ectodomain. Cell Host Microbe, 7, 314-323.

• Lata S, Schoehn G, Jain A, Pires R, Piehler J, Gottlinger HG, Weissenhorn W. (2008) Helical structures of ESCRT-III are disassembled by VPS4. Science 321, 1354-1357.

• T. Muziol, E. Pineda-Molina, G. Schoehn, R. Ravelli, A. Zamborlini, Y. Usami, H. Göttlinger, and W. Weissenhorn (2006) Structural basis for budding by the ESCRT-III factor CHMP3. Dev. Cell, 10, 821-830.

• A. Albertini, A. Wernimont, T. Muziol, R. B. G. Ravelli, C. R. Clapier, G. Schoehn, W. Weissenhorn* and R.W. Ruigrok (2006) Crystal structure of the rabies virus nucleoprotein reveals complete RNA sequestering. Science, 313(5785):360-3. doi : 10.1126/science.1125280.

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Thèses

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