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Institut de Biologie StructuraleGrenoble / France

Contribution de l’IBS à la lutte contre le Coronavirus SARS-CoV-2

L’IBS est mobilisé pour lutter contre le Coronavirus SARS-CoV-2 à l’origine de la maladie Covid-19. Ainsi plusieurs projets de recherche sont menés pour contribuer à la production de connaissances sur ce virus. Voici l’état des lieux des travaux engagés (septembre 2021) :

Projet « protéine Spike »
Debut avril 2020, une action transverse impliquant 5 groupes de l’IBS a démarré, avec l’objectif de produire la glycoprotéine d’enveloppe Spike du virus SARS-CoV-2 pour alimenter plusieurs projets visant à entraver l’attachement du virus aux cellules humaines et leur infection et comprendre son impact sur les défenses immunitaires. Premiers résultats.
(Financement : fonds propres)

Projet SARS2NUCLEOPROTEIN
M. Blackledge du groupe FDP coordonne un projet portant sur l’étude du rôle moléculaire de la nucléoprotéine virale dans le cycle de réplication du SARS-Cov-2 (identification par RMN des sites d’inhibition des interactions essentielles à la machinerie de réplication virale). Cela a conduit à la publication de deux études caractérisant pour la première fois deux importantes cibles virales intrinsèquement désordonnées : la nucléoprotéine (N) et le domaine N terminal intrinséquement désordonné de la protéine nsp3.
Premiers résultats :
- 1H, 13C and 15N Backbone chemical shift assignments of the n‑terminal and central intrinsically disordered domains of SARS‑CoV‑2 nucleoprotein. Guseva et al. Biomol NMR Assign. 2021 Oct ;15(2):255-260
- 1H, 13C and 15N backbone chemical shift assignments of SARS‑CoV‑2 nsp3a. Salvi et al. Biomol NMR Assign. 2021 Apr ;15(1):173-176
(Financement : ANR Recherche-Action Covid-19, projet SARS2NUCLEOPROTEIN)

Projet COVI-COMPLECT
N. Thielens du groupe CAID coordonne un projet destiné à étudier le rôle des lectines solubles du complément dans la pathogenèse de l’infection au SARS-CoV-2 (en collaboration avec l’équipe Poignard du même groupe). Premiers résultats :
- Complement Alternative and Mannose-Binding Lectin Pathway Activation Is Associated With COVID-19 Mortality. Defendi et al. Front Immunol. 2021 Sep 10 ;12:742446
(Financement : ANR Recherche-Action Covid-19, projet COVI-COMPLECT et financement UGA "Action Covid 19" en 2020 (projet COMPLEC-COV))

Projet S-VLP
W. Weissenhorn du groupe EBEV coordonne un projet de vaccination avec des particules lipidiques synthétiques recouvertes de glycoprotéine d’enveloppe trimérique S du SARS-CoV-2.
Premiers résultats :
- Immunization with synthetic SARS-CoV-2 S glycoprotein virus-like particles protects Macaques from infection. Sulbaran et al. - manuscrit en révision auprès de Cell Reports Medicine
(Financement : ANR Recherche-Action Covid-19, projet S-VLP et financement CNRS)

Projet CoV-Mime
P. Fender du groupe MEM coordonne un projet de développement d’un mime de la surface du coronavirus SARS-CoV-2 sur une nanoparticule non-infectieuse d’Adénovirus visant la compréhension des mécanismes du virus, l’identification de partenaires cellulaires du CoV2 et le criblage de drogues antivirales. Ce projet implique l’équipe ’Adénovirus’ dirigée par Pascal Fender et la plateforme de microscopie électronique, pilotée par Guy Schoehn.
- Elicitation of potent SARS-CoV-2 neutralizing antibody responses through immunization using a versatile adenovirus-inspired multimerization platform. Chevillard et al.
(Financement : ANR Flash-Covid-19, projet CoV-Mime et financement de la région Auvergne Rhône-Alpe)

Projet ’Technologie vaccinale contre les virus émergents - Prototype sur les coronavirus’
Ce projet de Pascal Fender et Marie-Claire Dagher (du groupe MEM, équipe Adénovirus) vise à développer une nouvelle plateforme vaccinale adressant tous les virus émergents. Un prototype donnant une réponse neutralisante contre le SARS-CoV2 vient d’être décrit en collaboration avec l’équipe de Pascal Poignard (groupe CAID) dans BioRxiv.
(Financement : CNRS ’prématuration COVID’ en 2020)

Projet AcNT-COVID-19
L’équipe Poignard du groupe CAID coordonne un projet de développement d’anticorps neutralisant thérapeutiques pour le traitement et la prévention de la COVID-19 (isolation d’anticorps comme produits therapeutiques)
(Financement CEA et UGA)

Projet « Mécanismes infectieux par les lectines »
Le groupe M& P de Franck Fieschi étudie l’impact des récepteurs DC/L-SIGN, L-SECtin et des lectines de type C apparentées dans l’infection par le SARS-CoV-2.
(Financement d’une thèse dans le groupe M&P par le Labex Gral et l’école doctorale UGA)
- DC/L-SIGN recognition of spike glycoprotein promotes SARS-CoV-2 trans-infection and can be inhibited by a glycomimetic antagonist. Thépaut et al. PLoS Pathog. 2021 ;17(5):e1009576

Projet Spike-Membrane
Les équipes de Trevor Forsyth et Giovanna Fragnetto de l’Institut Laue Langevin, en collaboration avec le groupe de Franck Fieschi (IBS/M&P), analysent par réflectométrie des neutrons l’impact de la protéine Spike dans l’interaction du virus avec différentes structures membranaires ou lipidiques.
- SARS-CoV-2 spike protein removes lipids from model membranes and interferes with the capacity of high density lipoprotein to exchange lipids. Correa et al. J Colloid Interface Sci. 2021 Nov 15 ;602:732-739.
- Lipid bilayer degradation induced by SARS-CoV-2 spike protein as revealed by neutron reflectometry. Luchini et al. Sci Rep. 2021 Jul 21 ;11(1):14867.

Projet Spike-HS
Le groupe SAGAG de Hugues Lortat-Jacob vise à caractériser les interactions de la protéine Spike du SARS-CoV-2 avec le récepteur ACE2 et les héparanes sulfates pour convevoir un inhibiteur d’entrée.
(Financement CNRS)

Projet AM-Cov-Path
Ce projet porte sur l’étude de la pathogénèse de l’infection SARS-Cov-2 dans un modèle de primate non humain afin de couvrir deux axes : l’axe thérapeutique et l’axe prophylactique. Il est coordonné par Roger Le Grand (IDMIT) avec la participation de l’équipe Poignard du groupe CAID de l’IBS.
(Financement : ANR Flash-Covid-19, projet AM-Cov-Path )

Projet Pancolin
L’équipe Poignard du groupe CAID réalise, avec le CHU-Grenoble, un suivi de sérologie et neutralisation sur une cohorte de patients de l’Arc alpin.
(Financement : Programme hospitalier de recherche clinique interrégional (PHRC-I))

Projet ACTIF
L’équipe Poignard du groupe CAID collabore au développement d’un capteur à base d’aptamères qui pourraient bloquer l’entrée du virus SARS-cov-2 ou être utilisés comme outil de diagnostique (porteur du projet : DCM).
(Financement : UGA "Action Covid 19")

Projet COVISER et COVI3S
L’équipe Poignard du groupe CAID participe au suivi de réponses des anticorps neutralisant au cours du temps sur une cohorte de patients des hôpitaux lyonnais (Financement : Programme hospitalier de recherche clinique interrégional)

Projet EpiCOVID
L’équipe Poignard du groupe CAID participe à l’exploration des voies épigénétiques pour traiter la réponse inflammatoire induite par le SARS-CoV-2 (projet porté par l’IAB (Institute for Advanced Biosciences)
(Financement : UGA "Action Covid 19")

Consortium Covid-1-NMR
Le groupe "Flexibilité et Dynamique des Protéines par RMN" de Martin Blackledge participe au projet international Covid19-NMR, qui réunit actuellement des équipes de recherche de plusieurs pays d’Europe et d’Amérique du Nord et du Sud. Le consortium utilise la RMN pour faciliter la recherche des cibles pharmaceutiques qui pourraient potentiellement inhiber le virus. Les résultats sont immédiatement mis à la disposition de la communauté internationale via le site web du consortium.
Premiers résultats :
- Large-scale recombinant production of the SARS-CoV-2 proteome for high-throughput and structural biology applications. Altincekic et al. Front Mol Biosci. 2021 May 10 ;8:653148

Projet « Protéine E »
Projet conduit par V. Gordeliy du groupe MEMBRANE afin d’étudier la protéine E du SARS-CoV-2
(Financement : fonds propres)

Projet MISC
En collaboration avec des chercheurs et médecins de l’université de Genève, Romain Vivès du groupe SAGAG étudie la dégradation des Glycosaminoglycanes (GAGs) du glycocalyx endothelial chez les enfants atteints du "multisystem inflammatory syndrome" (MISC), une complication rare mais grave suite à une infection par le SARS-Cov-2.
- Endothelial glycocalyx degradation in multisystem inflammatory syndrome in children related to COVID-19. Manuscrit en révision auprès de J Mol Med
(Financement : fonds propres)