Cibles epigénétiques dans les champignons pathogènes

Les infections fongiques invasives constituent un problème de santé mondial majeur, avec 2 millions de cas et >800 000 décès estimés chaque année dans le monde. L’augmentation des souches fongiques résistantes aux médicaments et le répertoire limité des médicaments disponibles ont conduit à un besoin urgent de nouveaux agents thérapeutiques.

Les protéines BET sont des régulateurs de la transcription qui reconnaissent la chromatine acétylée grâce à leurs deux bromodomaines (BD), qui se lient spécifiquement aux lysines acétylées des queues d’histones. L’inhibition par petites molécules des BD BET humaines a été validée comme stratégie thérapeutique contre le cancer, les maladies inflammatoires et d’autres troubles médicaux. Cela nous a conduit à nous demander si l’inhibition de BET pourrait être une stratégie utile contre les infections fongiques invasives.

En collaboration avec des partenaires français et américains, nous avons étudié la possibilité d’inhiber sélectivement les BD BET fongiques comme stratégie antifongique contre les espèces de Candida, d’importants pathogènes fongiques humains. Grâce à un criblage chimique à haut débit, nous avons identifié un certain nombre de composés qui inhibent sélectivement les BD de Candida par rapport à leurs homologues humains et nous avons déterminé les structures cristallines des BD liés à ces composés, révélant ainsi la base structurelle de l’inhibition sélective. De plus, nous avons identifié certains composés qui présentent une activité antifongique contre des souches sensibles de Candida. Ces résultats identifient les BD de BET comme des cibles antifongiques qui peuvent être inhibées sélectivement sans antagoniser la fonction BET humaine, établissant ainsi l’inhibition de BET comme une stratégie thérapeutique antifongique potentielle.

Structure cristalline d’une bromodomaine BET de C. albicans liée à un inhibiteur sélectif à petite molécule.