Dysfonction du complément et fonctions non canoniques

ROSSI Véronique — 2021-09-02T12:32:29Z

Sommaire

Effets pathologiques des protéases C1r et C1s – Christine GABORIAUD
Immune/inflammatory crosstalks of C1 components and HMGB1 – Christine GABORIAUD, Véronique ROSSI
Identification d'autoanticorps dans des cohortes : potentiel rôle pathologique ? – Chantal DUMESTRE-PERARD

Certaines pathologies sont associées à une dérégulation ou un dysfonctionnement des protéines du complément, impliquant par exemple des autoanticorps (SLE). Notre objectif est de décrypter les mécanismes moléculaires sous-jacents, y compris les fonctions non canoniques de C1q et des protéases C1r et C1s, c'est-à-dire d'autres fonctions indépendantes du complément, en interconnexion avec d'autres systèmes tels que l'inflammation, la coagulation, etc…

Effets pathologiques des protéases C1r et C1s – Christine GABORIAUD

Nous cherchons à comprendre les effets pathologiques non canoniques de C1s dans deux contextes pathologiques. Le syndrome d'Ehlers-Danlos parodontal (pEDS) est associé à des mutations hétérozygotes dans les gènes des protéases C1r et C1s. Grâce à un projet collaboratif, nous avons clarifié l'impact moléculaire de ces mutations, qui met en jeu une activation constitutive de C1s. Dans le cas du cancer du rein, nous cherchons à comprendre comment C1s permet aux cellules tumorales d'échapper à la surveillance immune, ce qui conduit à la progression tumorale.

Participants : Christine GABORIAUD, Véronique ROSSI, Jean-Baptiste REISER, Nicole THIELENS

Collaborations :
• Johannes ZSCHOCKE (Innsbruck medical university)
• Lubka ROUMENINA (CRC Paris)

Financements : Projet C1rsinEDS ANR-FWF (2016-2021) ; INCA PLBIO21-175 2021-2024 ; INCA DA N°2024-126 2024-2027

Publications :
Periodontal Ehlers-Danlos Syndrome Is Caused by Mutations in C1R and C1S, which Encode Subcomponents C1r and C1s of Complement
Two different missense C1S mutations, associated to periodontal Ehlers-Danlos syndrome, lead to identical molecular outcomes
C1R Mutations Trigger Constitutive Complement 1 Activation in Periodontal Ehlers-Danlos Syndrome
Complement C1s and C4d as prognostic biomarkers in renal cancer : emergence of non-canonical functions of C1s

Immune/inflammatory crosstalks of C1 components and HMGB1 – Christine GABORIAUD, Véronique ROSSI

Le complexe activateur C1 du complément et l'Alarmine HMGB1 sont deux acteurs de la veille immunitaire. Leurs processus de régulation et leur interconnexion jouent un rôle antagoniste dans l'apparition de la réponse inflammatoire. Le projet vise à décrypter les connexions fonctionnelles impliquées dans la régulation de la réponse inflammatoire et de la tolérance immune par une approche de dissection moléculaire.

Participants : Christine GABORIAUD, Véronique ROSSI, Marie Lorvellec, Jean Baptiste REISER, Nicole THIELENS

Collaborations :
• Thierry RABILLOUD (CBM-IRIG)
• Luca SIGNOR (Plateforme spectrométrie de masse- IBS)

Financements en cours : Projet C1qEffero (ANR-16-CE-0019, 2016-2022), Labex EUR- UGA, Financement de thèse de Marie LORVELLEC (CBH-EUR-GS, ANR-17-EURE-003), ANR DYSALARM 2021-2025

Publications :
Molecular basis of complement C1q collagen-like region interaction with the immunoglobulin-like receptor LAIR-1
Headless C1q : a new molecular tool to decipher its collagen-like functions
Complement System and Alarmin HMGB1 Crosstalk : For Better or Worse
HMGB1 cleavage by complement C1s and its potent anti-inflammatory product

Identification d'autoanticorps dans des cohortes : potentiel rôle pathologique ? – Chantal DUMESTRE-PERARD

Initiée dans le contexte pathologique du lupus érythémateux disséminé, cette approche a permis de montrer une corrélation entre la détection d'autoanticorps avec certaines manifestations cliniques de la maladie, notamment au niveau rénal (néphrite active). Ce savoir-faire se poursuit et pourra être étendu à d'autres contextes cliniques

Collaborations :
• Giovanna CLAVARINO (CHU Grenoble alpes, laboratoire d'immunologie)
• Pascal POIGNARD (Equipe AID, IBS-CAID)

Financements en cours : ANR DYSALARM 2021-2025

Publications :
The immunopathology of complement proteins and innate immunity in autoimmune disease
Anti-ficolin-2 autoantibodies in SLE patients with active nephritis

Fonctions canoniques du complément

ROSSI Véronique — 2021-09-02T12:19:05Z

Sommaire

Mécanismes d'activation du complément : relations structure/fonction - Jean-Baptiste REISER

La voie classique du complément est initiée par la fixation directe ou indirecte du complexe C1 à différents motifs moléculaires endogènes ou pathogènes pour déclencher la cascade protéolytique conduisant à la formation du complexe d'attaque membranaire et l'élimination de la cible, à son opsonisation ou encore au contrôle des processus inflammatoires. Les mécanismes moléculaires d'activation du complexe C1 ont jusqu'ici mis au défi leurs caractérisations détaillées en raison de la grande complexité des molécules et de leurs interactions. Nous réexaminons ces questions fondamentales grâce à de nouvelles découvertes importantes et des améliorations méthodologiques et techniques en ingénierie des protéines recombinantes et en caractérisations biophysiques et biostructurales.

Participants : Jean-Baptiste REISER, Andrea J. PINTO, Nicole THIELENS, Christine GABORIAUD, Véronique ROSSI

Financements en cours : Projet C1qEffero (ANR-16-CE-0019, 2018-2022), Labex GRAL-UGA Financement de thèse Andrea J. PINTO (CBH-EUR-GS, ANR-17-EURE-003)

Collaborations :
• Department für Biotechnologie, Universität für Bodenkultur Wien, Austria – Renate Kunert's team
• Microscopie électronique (W. Ling, IBS)

Publications :
• Functional recombinant human complement C1q with different affinity tags
• Transient pentameric IgM fulfill biological function-Effect of expression host and transfection on IgM properties
• Interaction of C1q with pentraxin 3 and IgM revisited : mutational studies with recombinant C1q variants
• Structures of the MASP proteases and comparison with complement C1r and C1s
• Interaction Studies of Hexameric and Pentameric IgMs with Serum-Derived C1q and Recombinant C1q Mimetics

Physiopathologie des interactions complément-pathogènes - Nicole THIELENS, Chantal DUMESTRE-PERARD

Nous nous intéressons aux mécanismes de reconnaissance de certains pathogènes par les protéines du complément, ainsi qu'aux implications biologiques de ces interactions dans la réponse immunitaire anti-microbienne ou les stratégies d'évasion des pathogènes.
Dans le contexte de la COVID-19, nous développons un projet visant à comprendre le rôle de la voie lectine du complément, acteur majeur de la réponse immunitaire innée anti-virale, dans la physiopathogénie de l'infection au SARS-CoV-2. Nous étudions les mécanismes moléculaires d'interaction des protéines du SARS-CoV-2, notamment la glycoprotéine Spike, avec les composants précoces de la voie lectine du complément et leurs conséquences fonctionnelles, incluant la neutralisation virale et l'activation du complément.

Participants : Nicole THIELENS, Chantal DUMESTRE-PERARD, Véronique ROSSI, Jean-Baptiste REISER, Christine GABORIAUD

Collaborations :
• Isabelle BALLY, Pascal POIGNARD (Equipe AID, IBS-CAID)
• Michel THEPAUT, Franck FIESCHI (Equipe MIT, IBS-MP)
• Giovanna CLAVARINO, Federica DEFENDI, CHU Grenoble alpes, laboratoire d'immunologie

Financements : Projet COVI-COMPLECT (ANR-COVI-COMPLECT : 2021-2022)

Publications :
• DC/L-SIGN recognition of spike glycoprotein promotes SARS-CoV-2 trans-infection and can be inhibited by a glycomimetic antagonist
• Complement alternative and mannose-binding lectin pathways activation is associated with COVID-19 mortality
• Revisiting the interaction between complement lectin pathway protease MASP-2 and SARS-CoV-2 nucleoprotein

IBS - Institut de Biologie Structurale - Grenoble / France

Dysfonction du complément et fonctions non canoniques

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Effets pathologiques des protéases C1r et C1s – Christine GABORIAUD

Immune/inflammatory crosstalks of C1 components and HMGB1 – Christine GABORIAUD, Véronique ROSSI

Identification d'autoanticorps dans des cohortes : potentiel rôle pathologique ? – Chantal DUMESTRE-PERARD

Fonctions canoniques du complément

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Mécanismes d'activation du complément : relations structure/fonction - Jean-Baptiste REISER

Physiopathologie des interactions complément-pathogènes - Nicole THIELENS, Chantal DUMESTRE-PERARD