IBS - Institut de Biologie Structurale - Grenoble / France

Activation et modulation du complément par le cœur Fc d'IgM

2026-05-12T15:02:13Z

Les immunoglobulines M (IgM) sont des anticorps oligomériques constituant la première ligne de défense immunitaire et assurant le lien entre reconnaissance antigénique et activation de l'inflammation. Dans leur forme entière, l'activation du complément via la fixation de la molécule initiatrice C1q requiert la liaison préalable à l'antigène par les domaines Fab. En revanche, la contribution de leur cœur, le fragment constant (Fc) restait peu défini.

Dans une étude publiée dans FEBS Journal, des chercheurs de l'IBS ont évalué la capacité du cœur Fc d'IgM à interagir avec C1q et à moduler son activité. Des constructions recombinantes oligomériques mimant l'organisation native ont été produites, et leur caractérisation biophysique (plateformes ISBG) a permis d'isoler les assemblages homogènes de pentamères et hexamères. Les analyses fonctionnelles par BLI et ELISA ont montré une activation inattendue du complément in vitro via l'interaction avec C1q. Cependant, en conditions proches du contexte cellulaire, ces fragments n'induisent pas de cytotoxicité du complément et exercent un effet inhibiteur sur la lyse cellulaire médiée par les anticorps, compatible avec un mécanisme de compétition pour C1q en solution.

Ces résultats révèlent un rôle dual du cœur IgM, activateur ou modulateur selon le contexte moléculaire, et ouvrent des perspectives pour développer des biomolécules antivirale ou antibactérienne, ou dans la lutte contre des pathologies auto-immunes ou cancéreuses impliquant le complément.

The Fc fragment of IgMs binds C1q to activate the first step of the classical complement pathway, while inhibiting complement-dependent cytotoxicity. Pinto AJ, Chouquet A, Bally I, Rossi V, Thielens NM, Dumestre-Perard C, Kunert R, Gaboriaud C, Ling WL, Reiser JB. FEBS J. (2025) http://doi.org/10.1111/febs.70309

Contact : Jean-Baptiste Reiser, chercheur CNRS du Groupe Complement, anticorps et maladies infectieuses de l'IBS (IBS/CAID)

Facteurs de virulence bactérienne comme cibles prometteuses pour les anticorps monoclonaux humains

2026-04-10T13:57:14Z

Les superbactéries (superbugs) sont des micro-organismes résistants aux antibiotiques et responsables d'environ 700 000 décès par an, atteignant potentiellement 10 millions par an en 2050. Pseudomonas aeruginosa est un pathogène majeur des infections nosocomiales, souvent multirésistant, et particulièrement dangereux pour les patients sous ventilation mécanique. Il provoque aussi des infections pulmonaires chez les patients atteints de mucoviscidose. L'Organisation Mondiale de la Santé considère que les souches résistantes aux carbapénèmes sont hautement prioritaires pour la recherche de nouvelles thérapies.

En raison de son rôle clé dans les infections, le Système de Sécrétion de Type 3 (SST3) représente une cible thérapeutique majeure de P. aeruginosa. En particulier, cibler la protéine qui forme la pointe de l'injectisome, PcrV, peut bloquer le SST3 et réduire la virulence dans des modèles in vitro et in vivo.

Trois groupes de l'IBS (PatBac, PB&RC et CAID) ont réuni leurs efforts pour explorer le répertoire en anticorps humain (humAb) de patients du CHU de Grenoble atteints de mucoviscidose et infectés de manière chronique par P. aeruginosa. L'objectif de ce projet soutenu par l'ANR est de générer des humAb capable de bloquer la pathogénicité de cette bactérie, en se basant sur le tri par FACS des cellules B mémoires. Suite au criblage, production des humAb recombinants et caractérisation, deux humAb reconnaissant PcrV et bloquant l'injection de toxines dans les cellules hôtes ont été identifiés.

En combinant des approches de microbiologie cellulaire, génétique, immunologie et biologie structurale, le consortium a découvert que les humAb bloquant l'action du SST3, issus de cette étude ou de travaux d'autres laboratoires, agissent suivant trois mécanismes distincts. Ceci permet d'alimenter les stratégies visant à développer de nouvelles thérapies efficaces dans le contexte de l'antibiorésistance.

Neutralizing human monoclonal antibodies that target the PcrV component of the type III secretion system of Pseudomonas aeruginosa act through distinct mechanism. Desveaux JM, Faudry E, Carlos Contreras-Martel C, Cretin F, Dergan-Dylon LS, Amen A, Bally I, Tardivy-Casemajor V, Chenavier F, Fouquenet D, Caspar Y, Attree I*, Dessen A*, Poignard P*. Elife 2026, 14:RP105195. doi : 10.7554/eLife.105195.
*co-corresponding

Contacts :

Ina Attree (IBS/Groupe Pathogenèse bactérienne et Réponses Cellulaires)
Pascal Poignard (IBS/Groupe Complement, anticorps et maladies infectieuses)

Miner des rubis de protéines venant d'un bioréacteur dégradant le méthane

2026-03-23T08:37:39Z

Les microbes sont d'incroyables chimistes : ils produisent des réactions qui permettent de recycler la matière biologique, de dépolluer les environnements et de contribuer aux cycles biogéochimiques de la Terre. Parmi eux figurent les méthanotrophes anaérobies, des microbes qui consomment le méthane dans des environnements dépourvus d'oxygène. En empêchant le rejet de ce puissant gaz à effet de serre dans l'atmosphère, ils contribuent à atténuer le changement climatique. Cependant, l'étude des réactions chimiques que ces microbes effectuent est difficile, car ces derniers ne peuvent pas être isolés et ne se développent que dans des communautés microbiennes complexes. Deux équipes de l'IBS (dirigées par Tristan Wagner et Antoine Royant), en collaboration avec des scientifiques des Pays-Bas et d'Allemagne, ont maintenant découvert et caractérisé, de manière inattendue, un nouveau type de protéine qui encapsule le fer à partir de ces communautés microbiennes complexes.

Les scientifiques ont directement utilisé une communauté microbienne issue d'un bioréacteur dégradant le méthane pour isoler une protéine de couleur rose vif, qu'ils ont ensuite cristallisée en l'absence d'oxygène afin d'en déterminer la structure tridimensionnelle. Ils ont découvert que cette protéine se présente sous la forme d'une cage, ressemblant à la protéine utilisée par notre organisme pour stocker le fer. Elle a cependant la particularité de contenir un hème, une caractéristique typique de la bactérioferritine. Contrairement aux bactérioferritines traditionnelles, qui s'assemblent en structures de 24 copies protéiques, cette protéine nouvellement découverte forme une cage compacte de seulement 12 copies, créant ainsi un assemblage entièrement nouveau qui pourrait être intéressant pour encapsuler d'autres molécules, comme des médicaments. Les auteurs ont baptisé cette protéine « mini-bactérioferritine » en raison de sa petite taille. L'analyse génomique a révélé que les mini-bactérioferritines ne sont pas propres aux méthanotrophes. Elles sont répandues chez les microbes, mais ont été négligées jusqu'à présent. Cette découverte, publiée dans Communications Biology, nous rappelle le vaste potentiel inexploré qui se cache au sein des communautés microbiennes — et l'importance de continuer à exploiter ces trésors biologiques pour l'innovation scientifique et industrielle.

Référence : Mini-bacterioferritins : structural insight into a ferritin-like protein from the anaerobic methane-oxidising archaeon Candidatus Methanoperedens carboxydivorans. Martijn Wissink, Sylvain Engilberge, Pedro Leão, Robert S. Jansen, Mike S.M. Jetten, Mélissa Belhamri, Olivier N. Lemaire, Antoine Royant, Cornelia U. Welte, and Tristan Wagner. Communications biology (2026) https://doi.org/10.1038/s42003-026-09796-4

Contact : Tristan Wagner, chercheur CEA dans le Groupe Extremophiles et grands assemblages moléculaires (IBS/ELMA)

Collaboration :

Max Planck Institute for Marine Microbiology, Celsiusstrasse 1, 28359, Bremen, Germany
Department of Microbiology, Radboud Institute for Biological and Environmental Sciences, Radboud University, Nijmegen, the Netherlands
Univ. Grenoble Alpes, CEA, CNRS, Institut de Biologie Structurale, 38000, Grenoble, France
European Synchrotron Radiation Facility, Grenoble, France

De la flexibilité à la structure : Repliement progressif d'une protéine au cœur de la communication cellulaire

2026-02-23T16:23:08Z

Les protéines intrinsèquement désordonnées (IDPs) jouent un rôle central dans la signalisation et la régulation cellulaires en médiant des interactions protéine-protéine dynamiques et dépendantes du contexte. Bien que les IDPs existent sous forme d'ensembles conformationnels à l'état libre, elles subissent souvent des transitions de repliement pour former des complexes structurés lors de la liaison à des protéines partenaires. Ce processus est souvent considéré comme impliquant de courts motifs linéaires qui se replient en une seule étape largement coopérative. Cependant, des preuves croissantes suggèrent que les IDPs peuvent suivre des voies plus complexes, impliquant des intermédiaires partiellement structurés.

Des chercheurs de l'IBS (groupes SIGNAL et EPIGEN), en collaboration avec des équipes de l'IAB à Grenoble (Palencia) et de l'ENS à Paris (Bouvignies), ont étudié l'interaction entre la protéine d'échafaudage intrinsèquement désordonnée POSH et la petite GTPase Rac1, une interaction qui déclenche l'apoptose via la voie de signalisation JNK. En combinant la spectroscopie RMN et la cristallographie aux rayons X, ils ont montré que POSH passe d'un ensemble désordonné à un état lié ordonné à travers des événements de repliement séquentiels. Un engagement partiel initial via un motif CRIB ancre le complexe et favorise le repliement d'un premier élément de reconnaissance (MRE1), qui permet à son tour le repliement d'un second élément (MRE2). Chaque étape dépend de la structuration réussie de l'élément précédent, révélant un mécanisme de repliement hiérarchique lors de la liaison. Ces résultats mettent en évidence les intermédiaires de repliement et les transitions conformationnelles comme des cibles prometteuses pour le développement de stratégies thérapeutiques impliquant les IDPs.

Hierarchical Folding-Upon-Binding of an Intrinsically Disordered Protein. LF Kjaer, FS Ielasi, T Winbolt, E Delaforge , M Tengo, LM Bessa, L Mariño Pérez, E Boeri Erba, G Bouvignies*, A Palencia*, MR Jensen*. Nature Commun. (2025), 16, 11346. https://doi.org/10.1038/s41467-025-66420-5

Contact : Malene R. Jensen, Directrice de Recherche CNRS dans le groupe Dynamique Structurelle des Complexes de Signalisation (IBS/SIGNAL)

Financements : Impulscience et ANR ScaffoldDisorder

La structure fibrillaire de la protéine CAHS-8 des tardigrades : la clé de leur résistance au stress

2026-02-18T10:20:02Z

Les tardigrades sont des animaux aquatiques microscopiques qui présentent une résistance remarquable au stress environnemental, par exemple aux radiations, températures cryogéniques ou la dessiccation. Bien que les origines de cette extrême tolérance restent peu comprises, on sait que les protéines intrinsèquement désordonnées jouent un rôle crucial, permettant aux tardigrades de survivre dans un état dormant pendant de longues périodes et de fonctionner normalement lorsqu'ils reviennent dans des conditions ambiantes. Les chercheurs du groupe FDP de l'IBS ont déjà démontré que ces protéines subissent une transition conformationnelle réversible en réponse aux changements environnementaux, s'auto-assemblant pour former un hydrogel fibreux, une transition considérée comme essentielle à la résistance au stress des tardigrades.

Grâce à une collaboration entre les groupes FDP et MEM de l'IBS et l'ESRF (Max Nanao), les chercheurs ont pu combiner la cristallographie aux rayons X, la RMN et les microscopies à force atomique et électronique, afin de déterminer la structure de ces fibrilles, qui sont formées à partir d'une hélice étendue qui se dimérise via deux interfaces situées sur des faces alternées de l'hélice, permettant un mode unique d'assemblage de la fibrille.

Cette structure permettra de mieux comprendre les bases moléculaires de la résistance au stress chez les tardigrades, tout en ouvrant de nouvelles perspectives pour la conservation de la biomasse ou la conception de protéines tolérantes au stress.

Fibril Structure of Desiccation-Protective Tardigrade Protein CAHS-8. Malki A, Teulon JM, Mikkola EA, Maurin D, Pellequer JL, Nanao MH, Blackledge M. Angewandte Chemie International Edition 2025 ; e19912.

Contact : Martin Blackledge, chercheur CEA du Groupe Flexibilité et Dynamique des Protéines par RMN (IBS/FDP)

Film d'un photorécepteur à vitamine B12 en action

2026-02-04T16:46:20Z

Il y a dix ans, il a été découvert avec surprise que les dérivés de la vitamine B₁₂ sont utilisés pour la détection de la lumière par une grande famille de protéines sensibles à la lumière (photorécepteurs) jusqu'alors inconnus chez les bactéries, qui remplissent diverses fonctions.
Un prototype de photorécepteurs à vitamine B₁₂, CarH, régule par exemple l'expression des gènes impliqués dans la protection des bactéries contre un excès de lumière solaire. Il y parvient en se liant à l'ADN dans l'obscurité, agissant comme un butoir moléculaire. Lorsqu'il est exposé à la lumière, son architecture tétramérique se désagrège, permettant la transcription en se détachant de l'ADN.
Toutefois le fonctionnement moléculaire précis de ce photorécepteur et d'autres photorécepteurs à vitamine B₁₂ est resté un mystère depuis lors.
Un consortium international, dirigé par des scientifiques de l'IBS, vient de combiner des techniques expérimentales utilisant des lasers à électrons libres X (XFEL) en Suisse et au Japon, ainsi que le synchrotron ESRF à Grenoble, avec des calculs de chimie quantique afin d'élucider le fonctionnement moléculaire de CarH.

Après avoir déclenché la photoactivité chez CarH à l'aide d'une impulsion intense de lumière laser visible, les chercheurs ont observé les changements structuraux du photorécepteur en temps réel. Depuis les premiers instants suivant l'absorption de la lumière à l'échelle de la nanoseconde jusqu'à la perte de l'architecture tétramérique du photorécepteur, l'étude révèle la séquence d'événements moléculaires orchestrés qui sous-tendent son fonctionnement. De manière surprenante, les chercheurs ont découvert un état intermédiaire inattendu que le photorécepteur adopte de manière transitoire pendant le processus de réaction. Cet état serait destiné à protéger le photorécepteur contre le retour à son état initial et à le diriger vers la poursuite de la réaction. Un tel état intermédiaire n'a pas été observé chez les enzymes à vitamine B₁₂, ce qui en fait une explication plausible de la capacité de détection de la lumière des photorécepteurs à vitamine B₁₂.

Comprendre le fonctionnement de CarH au niveau moléculaire va permettre de modifier ce photorécepteur pour des applications biotechnologiques, telles que l'optogénétique, qui consiste à contrôler des processus cellulaires à l'aide de la lumière.

Integrated structural dynamics uncover new modes of B₁₂ photoreceptor activation. Rios-Santacruz R, Poddar H, Pounot K, Heyes DJ, Coquelle N, Mackintosh MJ, Johannissen LO, Schianchi S, Jeffreys LN, De Zitter E, Munro R, Appleby M, Axford D, Beale E, Cliff MJ, Davila M, Engilberge S, Gotthard G, Hadjidemetriou K, Hardman SJO, Horrell S, Hub JS, Ishihara K, Jaho S, Karras G, Kataoka M, Kawakami R, Mason T, Okumura H, Owada S, Owen RL, Royant A, Saaret A, Sakuma M, Shanmugam M, Sugimoto H, Tono K, Zala N, Beale JH, Tosha T, Colletier JP, Levantino M, Hay S, Kozlowski PM, Leys D, Scrutton NS, Weik M, Schirò G. Nature 2026, Published : 04 February 2026

Contact : Giorgio Schirò & Martin Weik, respectivement chercheurs CNRS et CEA du Groupe Dynamique et Cinétique des processus moléculaires (IBS/DYNAMOP)

Collaboration : L'étude a été menée au sein d'une collaboration entre des chercheurs de l'IBS, de l'ESRF, des Universités de Manchester (Angleterre), Louisville (États Unis), Hyogo (Japon), Saarland (Allemagne), des XFELs de l'Institut Paul Scherrer (Suisse) et de SACLA (Japon) et du synchrotron DLS (Angleterre).

Financement : L'étude a été financée par l'ANR, le CNRS, le Partenariat Hubert Curien (PHC) Sakura, et l'EPSRC et faisait intervenir des étudiants en thèse financés par le CEA, GRAL et l'ENS Paris.

Comprendre la synthèse du sulfate de chondroïtine par les cellules humaines

2026-01-27T15:03:49Z

Le sulfate de chondroïtine (SC) est un long polysaccharide hautement sulfaté présent à la surface cellulaire et dans la matrice extracellulaire. Il joue un rôle important dans de nombreux processus biologiques, notamment la signalisation cellulaire et la morphogenèse. L'étape d'élongation de la chaîne, au cours de laquelle le squelette polysaccharide est généré, est une étape critique de la biosynthèse du SC. Quatre protéines synthases du sulfate de chondroïtine (CHSY1, CHSY3, CHPF et CHPF2) ont été précédemment identifiées chez l'humain. Cependant, leurs rôles individuels et leurs mécanismes coopératifs dans la polymérisation des chaînes de SC sont restés flous.

Dans cette étude, publiée dans Nature Communications, des chercheurs du groupe SAGAG ont identifié quatre complexes hétérodimériques catalysant la polymérisation des chaînes de SC chez l'humain : CHSY1–CHPF, CHSY1–CHPF2, CHSY3–CHPF et CHSY3–CHPF2. L'équipe a purifié de manière recombinante les quatre complexes enzymatiques et a démontré qu'ils pouvaient catalyser la polymérisation des chaînes. Grâce à la cryo-microscopie électronique, les chercheurs ont déterminé une structure à haute résolution du complexe CHSY3–CHPF, révélant son architecture tridimensionnelle et l'organisation spatiale de ses domaines catalytiques.
Ensuite, l'équipe a généré des complexes mutés CHSY3–CHPF, chacun portant des substitutions d'acides aminés uniques au niveau des sites catalytiques putatifs. À l'aide d'essais fonctionnels, ils ont démontré que le domaine N-terminal de CHSY3 catalyse le transfert de l'acide glucuronique, tandis que le domaine C-terminal est responsable du transfert de la N-acétylgalactosamine. De manière surprenante, CHPF ne présente aucune activité catalytique. Des essais cellulaires utilisant des lignées cellulaires humaines à double knockout CRISPR/Cas9 ont confirmé que seules CHSY1 et CHSY3 possèdent une activité glycosyltransférase bifonctionnelle, tandis que CHPF et CHPF2 sont essentiels à la formation et à la stabilité des complexes.

Sur la base de l'agencement spatial des sites catalytiques, les auteurs proposent que la polymérisation des chaînes de SC suive un mécanisme non processif et distributif. Ces résultats soutiennent un modèle moléculaire de l'élongation des chaînes de SC, qui pourrait faciliter le développement futur de médicaments modulant les niveaux de SC pour le traitement de maladies telles que le cancer.

Structural basis for human chondroitin sulfate chain polymerization. Dutta P, Cordeiro RL, Friedel-Arboleas M, Bourgeais M, Vallet SD, Weber M, Molinas M, Shu H, Grønset MNN, Miller RL, Boeri Erba E, Wild R. Nat Commun. 2025 Nov 26 ;16(1):11663.

Contact : Rebekka Wild, chercheuse CNRS du groupe Structure et Activité des Glycosaminoglycanes (IBS/SAGAG)

Irina Gutsche reçoit le Prix Jacques Piraud de la FRM

2026-01-21T14:07:51Z

Crédit photo : Fondation de la Recherche Médicale

Irina Gutsche, directrice de recherche au CNRS et responsable de groupe à l'IBS, a obtenu le Prix Jacques Piraud de la Fondation de la Recherche Médicale, pour ses travaux en microscopie électronique de pointe visant à décrypter des mécanismes biologiques fondamentaux et à ouvrir de nouvelles perspectives thérapeutiques.

En savoir plus sur ce Prix Jacques Piraud 2025 de la FRM et les travaux de recherche d'I. Gutsche

Félicitations à Rebekka Wild, Prix Paoletti 2025

2026-01-14T07:48:53Z

Rebekka Wild, chargée de recherche CNRS et chef d'équipe à l'IBS, a reçu le Prix Paoletti 2025 pour ses travaux visant à comprendre les glycosaminoglycanes au niveau moléculaire.
En savoir plus sur ce Prix Paoletti 2025 et sa récipiendaire.

Une structure moléculaire dynamique pour des cultures durables capables de fixer leur propre azote

2025-11-14T10:13:16Z

Structure de la protéine NifEN déterminée par cryo-microscopie électronique

L'azote atmosphérique (N₂) est, pour l'essentiel, un gaz inerte pour les êtres vivants sur Terre. Autrement dit, nous ne pouvons pas utiliser directement ce composé pourtant vital. Le cycle biochimique de l'azote, et plus particulièrement le rôle joué par certaines bactéries et plantes, est donc essentiel au maintien de la vie sur notre planète. Chez certains micro-organismes, un processus appelé fixation biologique de l'azote permet de transformer l'azote atmosphérique en formes assimilables par les êtres vivants. Ce processus repose sur l'action d'enzymes sensibles à l'oxygène, les nitrogénases, capables de « casser » la molécule d'azote (N₂). Pour fonctionner, ces enzymes ont besoin d'un cofacteur métallique, un composant moléculaire complexe dont la construction requiert plusieurs étapes et l'intervention de nombreuses protéines. L'une des protéines clés de ce processus est NifEN, qui agit comme une plateforme d'assemblage permettant d'achever les dernières étapes de la formation du cofacteur avant son incorporation dans la nitrogénase, appelée NifDK. Jusqu'à présent, les bases structurales expliquant comment NifEN accomplit ce rôle central dans la fixation biologique de l'azote restaient inconnues.

Dans l'étude, publiée dans Nature Chemical Biology, des chercheurs du groupe Métalloprotéines de l'IBS, en collaboration avec le CBGP (Centro de Biotecnología y Genómica de Plantas, Espagne), ont révélé comment la protéine NifEN accomplit cette fonction. Ils ont eu recours à la cryo-microscopie électronique pour réaliser une analyse structurale à haute résolution de la protéine. Cette technique de pointe leur a permis d'obtenir des images inédites du processus d'assemblage du cofacteur de la nitrogénase. Ces images ont mis en évidence un processus étonnamment dynamique, au cours duquel la protéine NifEN s'ouvre et se referme, certaines de ses régions se déplaçant et se réorganisant pour faciliter le transfert du composé métallique précurseur depuis la surface vers la cavité interne. Les chercheurs ont pu tirer cette conclusion grâce à la découverte cruciale d'intermédiaires montrant la molécule en transit entre ces deux positions. Ces résultats suggèrent que la transformation du précurseur ne se produit pas à la surface de la protéine, comme on le pensait jusqu'à présent, mais bien au sein de sa cavité interne. Cette découverte modifie non seulement notre compréhension de la biosynthèse du cofacteur de la nitrogénase, mais elle éclaire également la divergence évolutive entre NifEN, spécialisée dans la construction du cofacteur, et NifDK, responsable de la fixation de l'azote.

Comprendre un tel processus constitue une étape clé vers sa reproduction dans des systèmes non natifs, tels que les cellules eucaryotes. Parvenir à reconstituer la biosynthèse du cofacteur dans ces hôtes pourrait, à terme, permettre l'assemblage d'une nitrogénase pleinement fonctionnelle au sein des cellules végétales, ouvrant ainsi la voie à des cultures capables de fixer leur propre azote et, par conséquent, à une agriculture plus durable et moins dépendante des engrais synthétiques.

Dynamics driving the precursor in NifEN scaffold during nitrogenase FeMo-cofactor assembly. Lucía Payá Tormo, Tu-Quynh Nguyen, Cameron Fyfe, Hind Basbous, Katarzyna Dobrzyńska, Carlos Echavarri-Erasun, Lydie Martin, Giorgio Caserta, Pierre Legrand, Andrea Thorn, Patricia Amara, Guy Schoehn, Mickaël V. Cherrier, Luis M. Rubio & Yvain Nicolet. Nature Chemical Biology 2025 ; https://www.nature.com/articles/s41589-025-02070-4.

Contact : Yvain Nicolet, chercheur CEA du groupe Métalloprotéines (IBS/METALLO)