Développement d'une plateforme vaccinale universelle thermostable applicable aux maladies infectieuses et à l'immuno-oncologie

NEUMANN Emmanuelle — 2022-10-27T12:10:43Z

Les maladies infectieuses continuent de décimer les populations et la pandémie de SARS-CoV-2 nous a montré à quelle vitesse un virus émergent pouvait se répandre dans le monde entier. Les conséquences sanitaires et économiques sont désastreuses avec plusieurs millions de morts, des systèmes de santé engorgés et les équilibres sociaux-économiques des pays ébranlés. Si la vaccination s'avère être un outil pour contrer ces menaces, plusieurs points doivent être améliorés pour qu'elle soit efficace. La rapidité de mise au point du vaccin face à un pathogène émergent, l'apport de celui-ci dans toutes les régions du monde, son "acceptabilité" par les populations et sa capacité à casser les chaines de transmissions ne sont toujours pas atteintes (i.e. Vaccins ARNm). Il est donc urgent de disposer d'une technologie vaccinale permettant de s'adapter très rapidement aux nouvelles souches émergentes, d'amener les produits avec une logistique simplifiée partout dans le monde et d'enrayer les chaines de transmissions efficacement.

Un des projets de notre équipe est d'exploiter les propriétés auto-assemblantes d'une particule composée de 60 unités protéiques adénovirales (Besson et al., 2020). Non-infectieuse et thermostable, cette particule constitue un outil extrêmement intéressant pour le développement d'une plateforme vaccinale.
Dans une première étude en 2019, notre équipe a adapté cette particule pour lui permettre de présenter de courts épitopes linéaires du virus du Chikungunya (ChikV). L'insertion génétique de la séquence codant cet épitope permettait d'afficher 60 copies de cet immunogène à la surface de la particule. Une étude préclinique, a permis de montrer une réponse immunitaire spécifique dirigée contre le ChikV (Vragniau et al., 2019 et brevet CNRS).

Nous avons récemment amélioré cette approche de façon disruptive pour permettre l'affichage spontané de gros antigènes structuralement complexes (>40kDa). Grâce à un système d'accroche ‘Superglue', il suffit maintenant d'ajouter l'antigène d'intérêt (glycoprotéine virale, antigène tumoral, …) avec notre plateforme vaccinale receveuse pour assembler le produit vaccinal. Nous avons démontré l'efficacité de notre technologie en réalisant une étude préclinique contre le SARS-CoV-2 responsable de la COVID-19 . Une première injection de notre particule affichant l'antigène ‘Receptor Binding Domain' (RBD) de la protéine spike du SARS-CoV 2 chez la souris, a permis de montrer une réponse humorale très forte et neutralisante dès la première injection et qui était ‘boosté' par la deuxième injection pour donner des titres de neutralisation du SARS-CoV-2 supérieurs à ceux de patients ayant guéri de la COVID-19 (Chevillard et al., 2022 ).
Déclinable, notre plateforme vaccinale a été évaluée dans un travail sur l'immunothérapie des mélanomes en collaboration avec l'EFS de Grenoble. En affichant des antigènes tumoraux sur nos particules, nous avons montré une réponse clinique amenant à un contrôle et même à la réjection de ces tumeurs agressives. (Besson et al., 2022 (Biomedicines) et Besson et al., 2022 (Mol Ther Clin Dvpt)).

Collaborations :
TIMC Grenoble : Dr Dalil Hanani
EFS Grenoble : Dr Caroline Aspord et Dr Laurence Chaperot

Financements :
ANR Flash Covid 2020
Prématuration CNRS 2020
Maturation SATT Linksium 2021
Incubation SATT Linksium 2022.

Communications :
https://patentscope2.wipo.int/search/en/detail.jsf?docId=WO2022218997&_gid=202242
https://www.insb.cnrs.fr/fr/cnrsinfo/une-plateforme-vaccinale-inspiree-de-ladenovirus-lassaut-du-sars-cov-2

Caractérisation des récepteurs des adénovirus humains et recherche d'anti-viraux

NEUMANN Emmanuelle — 2022-10-27T12:05:16Z

Les infections respiratoires aiguës (IRA) représentent un problème de santé publique persistant dans le monde entier à l'origine d'une importante mortalité. Parmi les virus à tropisme respiratoire, l'adénovirus humain (HAdV) est l'un des agents pathogènes le plus couramment associé à ces pathologies. De graves épidémies d'HAdV ont eu lieu récemment aux États-Unis (New Jersey, 2018) et en Asie (Vietnam, 2022), provoquant des décès chez de jeunes enfants. Malgré l'impact clinique avéré, il n'existe aucun médicament antiviral approuvé officiellement par les autorités sanitaires pour traiter ces infections. Le seul vaccin disponible est destiné uniquement au personnel militaire américain. Nous pensons donc qu'il est urgent d'adresser ce besoin médical non satisfait.

Il existe de multiples mécanismes viraux très spécifiques pour lesquels des stratégies antivirales pourraient être développées. L'attachement des virus sur la cellule hôte, étape précoce du cycle infectieux, constitue une cible thérapeutique pertinente.

Les HAdV utilisent leur protéine fibre pour se lier à des récepteurs de surface spécifiques ce qui conditionne tout leur cycle de réplication virale. Lors d'une collaboration avec notre laboratoire, le groupe du Pr Lieber à Seattle a montré que les fibres des HAdV à tropisme respiratoire se liaient à la desmogléine-2 (DSG-2), une protéine transmembranaire, présente au niveau des desmosomes de nombreux types cellulaires (Wang et al., Nat Med 2011). Notre équipe a réussi à déterminer par cryo-microscopie électronique (cryo-EM) les structures des complexes formés par la tête de la fibre HAdV-3 ou celle de l'HAdV-7 avec les domaines extracellulaires de la DSG2, nous permettant ainsi d'identifier les zones critiques conservées impliquées dans cette interaction. (Vassal-Stermann et al, Nat Com 2019 ; Hograindleur et al., Viruses 2020 )

L'objectif de notre projet est d'identifier de petites molécules capables de se fixer dans les zones identifiées et de rivaliser à faible concentration avec le domaine de liaison du récepteur DSG2 sur la fibre, afin de proposer de potentiels anti-viraux contre les infections à adénovirus.

Dans ce cadre, nous avons actuellement démarré une collaboration industrielle visant à tester leur banque d'actifs naturels.

Collaborations :
A. Lieber, MD, PhD (Univ. Washington, USA)
K. Benihoud, Professeur (Univ. Paris-Sud, France)

Financements :
ANR-18-CE11-0001-01
Contrat de collaboration industrielle CNRS/ SILAB (N°251299).

Communications :
Les defis du CEA 231 Octobre 2018 (p8)
IBS Actualités n°54 Mars 2019 (p2)
INSB Actualités Mars 2019
ESRF Spotlight on Science

IBS - Institut de Biologie Structurale - Grenoble / France

Développement d'une plateforme vaccinale universelle thermostable applicable aux maladies infectieuses et à l'immuno-oncologie

Caractérisation des récepteurs des adénovirus humains et recherche d'anti-viraux