IBS - Institut de Biologie Structurale - Grenoble / France

Comment contrôler une espèce réactive

2018-12-20T15:58:37Z

En combinant cristallographie aux rayons-X, spectroscopie de résonance paramagnétique électronique et calculs théoriques, des chercheurs de l'IBS-METALLO et de INAC-CAMPS ont pu déterminer le mécanisme de migration d'un radical carboxyl lors de la synthèse de l'acide méthylindolique, précurseur dans la synthèse de l'antibiotique Nosiheptide. Un site actif pré-organisé et des mouvements contraints permettent une réaction efficace (en savoir plus)

Radical S-Adenosyl-l-methionine Tryptophan Lyase (NosL) : How the Protein Controls the Carboxyl Radical •CO2- Migration. Amara P, Mouesca JM, Bella M, Martin L, Saragaglia C, Gambarelli S, Nicolet Y. J Am Chem Soc. 2018 Nov 16. doi : 10.1021/jacs.8b09142

La cible majeure du VIH étudiée sous toutes ses coutures

2018-12-10T12:04:38Z

En étudiant de près CCR5, une des portes d'entrée du VIH dans les cellules, des chercheurs de l'IBS, en collaboration avec des chercheurs de l'Inserm, de l'Institut Pasteur, des universités Paris Diderot et Toulouse III–Paul Sabatier, du CHU de Toulouse et de l'Instituto de Salud Carlos III de Madrid, démontrent que sa morphologie détermine la propension du virus à infecter l'organisme. Ce travail soutenu par l'ANRS et publié dans la revue Plos Pathogens est un nouveau pas vers la compréhension du rôle de CCR5 dans l'infection VIH et en tant que cible pour bloquer l'entrée du virus dans les cellules.

Information presse

CCR5 structural plasticity shapes HIV-1 phenotypic properties. Colin P, Zhou Z, Staropoli I, Garcia-Perez J, Gasser R, Armani-Tourret M, Benureau Y, Gonzalez N, Jin J, Connell BJ, Raymond S, Delobel P, Izopet J, Lortat-Jacob H, Alcami J, Arenzana-Seisdedos F, Brelot A, Lagane B. PLoS Pathog. 2018 Dec 6 ;14(12):e1007432. doi : 10.1371/journal.ppat.1007432. eCollection 2018 Dec.

La protéine de l'immunité innée C1q agrège les nanodiamants et modifie la réponse des macrophages

2018-11-27T13:30:13Z

Les nanodiamants (NDs) ont de nombreuses applications biomédicales potentielles, telles que le traitement du cancer, la stimulation cérébrale profonde et la dentisterie. En collaboration avec le Service de Chimie Bioorganique et de Marquage (SCBM), le CEA et l'Université Paris-Saclay, les chercheurs de l'IBS ont montré que, même si C1q ne déclenche pas la réponse immunitaire d'activation du système du complément, l'interaction des nanodiamants avec C1q modifie les réponses phagocytaire et cytokinique aux NDs et pourrait interférer avec les multiples processus physiologiques et pathologiques faisant intervenir C1q.

Recognition protein C1q of innate immunity agglutinates nanodiamonds without activating complement. Belime A, Thielens NM, Gravel E, Frachet P, Ancelet S, Tacnet P, Caneiro C, Chuprin J, Gaboriaud C, Schoehn G, Doris E, Ling WL. Nanomedicine-Nanotechnology, Biology and Medicine ; doi : 10.1016/j.nano.2018.09.009

La fibre de chromatine dans tous ses états !

2018-11-19T09:13:26Z

Notre information génétique est portée par l'ADN, qui est emballé dans le noyau cellulaire sous forme de chromatine. L'élément de base de la chromatine est le nucléosome, formé par l'enroulement de l'ADN autour d'un cœur de protéines basiques nommées histones. Les nucléosomes s'empilent pour constituer un filament nucléosomique, dont la structure est très dynamique et dont la conformation joue un rôle crucial dans l'expression des gènes. En effet, la formation d'une fibre compacte de 30 nm de diamètre est associée à l'inactivation de l'expression génétique. Cependant, la manière dont la chromatine change de conformation reste mal connue. En collaboration avec des chercheurs de Grenoble, Lyon et Strasbourg, les chercheurs de l'IBS ont étudié la structure d'un filament de six nucléosomes par une combinaison d'approches structurales, biophysiques et biochimiques. Le filament de six nucléosomes forme une superhélice étonnamment plate, dont la densité des nucléosomes est la moitié de celle de la fibre de 30 nm. De plus, un changement mineur de conditions ioniques induit une conformation compacte qui correspond à celle de la fibre de 30 nm. Cela montre comment un changement subtil dans l'environnement local, pouvant survenir par exemple par des modifications post-traductionnelles des histones, peut induire un changement radical de conformation de la chromatine. Ce travail permet de mieux comprendre la plasticité structurale de la chromatine qui est au cœur de la régulation de l'expression des gènes. Détails

Structure of an H1-bound 6-nucleosome array reveals an untwisted two-start chromatin fiber conformation. Isabel Garcia-Saez, Hervé Menoni, Ramachandran Boopathi, Manu S. Shukla, Lama Soueidan, Marjolaine Noirclerc-Savoye, Aline Le Roy, Dimitrios A. Skoufias, Jan Bednar, Ali Hamiche, Dimitar Angelov, Carlo Petosa, Stefan Dimitrov. Molecular Cell, doi : 10.1016/j.molcel.2018.09.027.

Une étape clé dans la biogenèse des mitochondries dévoilée par la biologie structurale

2018-11-16T07:10:00Z

Les mitochondries synthétisent la molécule d'énergie adénosine triphosphate (ATP) de nos cellules. Chaque jour, la quantité d'ATP transportée à travers les membranes mitochondriales pour alimenter nos cellules correspond approximativement à notre poids corporel. Ce transport d'ATP des mitochondries est réalisé par des protéines membranaires, produites elles-mêmes à l'extérieur des mitochondries, et qui doivent être insérées dans la membrane, là où elles "travaillent". Ce transport est d'autant plus difficile que ces protéines membranaires sont insolubles dans le milieux aqueux de la cellule, et qu'elles risquent donc de s'agréger, ce qui constituerait un grand danger pour la cellule.
Ces cellules ont donc développé des transporteurs de ces protéines membranaires, des "chaperonnes". La façon dont ces chaperonnes escortent les protéines membranaires à travers l'espace intermembranaire des mitochondries était à ce jour très peu caractérisé.
Des chercheurs du groupe NMR l'IBS, en collaboration avec l'EMBL et les universités de Fribourg et de Tübingen en Allemagne et de Copenhague au Danemark, ont utilisé une approche de biologie structurale intégrée pour révéler le principe fonctionnel de ces chaperonnes : de multiples sites de liaison en forme de pinces maintiennent les protéines membranaires de manière très dynamique avant de les libérer à destination finale.
Cette découverte pourrait apporter des pistes de reflexion pour lutter contre des maladies causées par l'accumulation de molécules de protéine, notamment le syndrome de Mohr-Tranebjærg, un trouble neurologique de surdité et de dystonie, provoqué par un dysfonctionnement de ces chaperonnes. Plus de détails ICI.

Structural Basis of Membrane Protein Chaperoning Through the Mitochondrial Intermembrane Space. Katharina Weinhäupl, Caroline Lindau, Audrey Hessel, Yong Wang, Conny Schütze, Tobias Jores, Laura Melchionda, Birgit Schönfisch, Hubert Kalbacher, Beate Bersch, Doron Rapaport, Martha Brennich, Kresten Lindorff-Larsen, Nils Wiedemann, Paul Schanda. Cell 175, 1365–1379

Cécile Morlot lauréate de la Médaille de bronze du CNRS

2018-11-09T07:36:41Z

Cécile Morlot (IBS/groupe Pneumocoque) est lauréate de la Médaille de bronze du CNRS pour l'année 2018. Cette médaille récompense le premier travail d'un(e) chercheur, qui fait de elle/lui un(e) spécialiste de talent dans son domaine.

Au cours de sa thèse effectuée à l'Institut de Biologie Structurale (IBS) dans le groupe de Thierry Vernet, Cécile a mis au point une méthode de marquage fluorescent pour localiser, par microscopie optique, les protéines de la division d'un important pathogène humain : Streptococcus pneumoniae (le pneumocoque). Ces grands assemblages protéiques devenaient enfin visibles dans la cellule à une résolution de quelques centaines de nanomètres. En parallèle, Cécile a résolu la structure cristallographique de l'un des composants de ces complexes pour contraindre le modèle proposé pour la division du pneumocoque.
Après son doctorat (2003), elle complète sa formation de cristallographe au cours d'un stage postdoctoral dans le groupe de Stephen Cusack (EMBL, Grenoble). Elle élargit ensuite ses compétences en microbiologie lors d'un second stage postdoctoral dans le groupe de David Rudner (Harvard Medical School, Boston), au cours duquel elle étudie deux complexes protéiques essentiels au développement de la spore chez Bacillus subtilis.
Elle est recrutée par le CNRS en 2010 au sein du Groupe Pneumocoque à l'IBS pour poursuivre ses recherches sur la morphogenèse et la division bactérienne, par une combinaison d'approches de biologie structurale et cellulaire. Son recrutement coïncide avec l'avènement des techniques de microscopie de fluorescence super-résolue, qui permettent de connecter les échelles moléculaires et cellulaires. Elle décide alors d'en développer l'usage chez le pneumocoque en collaboration avec des biophysiciens de l'IBS (Dominique Bourgeois et Virgile Adam, Equipe Pixel) et un chimiste de l'Université Grenoble Alpes (Yung-Sing Wong, Département de Pharmacochimie Moléculaire). Les méthodes développées, basées sur la localisation de molécules uniques et la "chimie click", lui permettent aujourd'hui d'imager l'assemblage et l'activité des machineries protéiques en charge de la division cellulaire à une résolution d'une dizaine de nanomètres. En révélant des détails moléculaires inaccessibles à basse résolution, ses travaux en biologie structurale et imagerie cellulaire permettent de mieux comprendre comment les bactéries acquirent leur forme et se multiplient. Ces connaissances fondamentales sont pertinentes pour la recherche de nouveaux antibiotiques et la compréhension des phénomènes de résistance associés.

Disparition de Roland Douce : la science du végétal a perdu un de ses pionniers et la biologie structurale un explorateur passionné

2018-11-06T13:40:28Z

Roland Douce s'est éteint le 04 novembre 2018 à 79 ans, laissant une empreinte scientifique très importante dans le domaine de la biologie végétale, mais aussi à l'IBS dont il a été directeur de 2002 à 2004 et qui lui rend hommage.

Roland Douce a consacré ses travaux à l'étude du métabolisme de la cellule végétale. Spécialiste du métabolisme du carbone, de la biologie de la mitochondrie et du chloroplaste, il a été précurseur de l'étude fonctionnelle des complexes protéiques végétaux par des approches structurales. Après un début de carrière comme Maitre-assistant à la Sorbonne, Roland Douce a effectué un postdoctorat à la Johnson Research Foundation à Philadelphie de 1970 à 1972. Il a ensuite été "Assistant Professor" à l'université de Californie San Diego (Scripps Institution of Ocenanography) jusqu'en 1974, avant de devenir Professeur de l'UJF la même année. Il y enseignait avec passion et de nombreux chercheurs grenoblois lui doivent la compréhension des processus biologiques les plus complexes.

Nommé conseiller scientifique auprès du CEA en 1979, il a fondé sur le Centre CEA de Grenoble le Laboratoire de Physiologie Cellulaire Végétale (PCV) qu'il a dirigé de 1979 à 1991. Il a également été nommé conseiller scientifique de l'INRA en 1990, Directeur de la Recherche à l'École normale supérieure de Lyon de 1995 à 1998, "Senior Scientist" à l'Université d'Oxford (2001), avant de terminer sa carrière comme directeur de l'Institut de Biologie Structurale (IBS) de 2002 à 2004. Médaille d'argent du CNRS en 1982, membre de l'Académie des Sciences depuis 1996, et de « American Academy of Sciences » depuis 1997, il avait été fait Officier de la Légion d'Honneur en 2009.

Très tôt, Roland Douce avait compris l'apport de la biologie structurale dans la compréhension des mécanismes enzymatiques. Il avait ainsi collaboré avec des équipes de l'IBS dès sa création, entrainant d'autres collaborations en particulier entre IBS et le laboratoire mixte CNRS/Rhône-Poulenc Agrochimie qu'il avait mis en place. Ces collaborations ont ouvert des liens privilégiés durables entre IBS et PCV. Référence scientifique internationalement reconnue, Roland Douce a su convaincre nos partenaires européens (ESRF, EMBL et ILL), ainsi que la présidence de l'UJF, pour que l'IBS intègre le Partenariat pour la Biologie Structurale créé en 2002. Il a également fortement œuvré pour joindre les forces de l'IVMS et de l'IBS contribuant ainsi à l'édification du bâtiment Carl Ivar Bränden, inauguré en 2006 sur le campus EPN. Notre institut lui doit beaucoup, tant sur le plan scientifique que pour ses qualités humaines.

La Direction de l'IBS et son personnel saluent la mémoire de cet esprit brillant et visionnaire et adressent leurs sincères condoléances à sa famille et à ses proches.

Nouvel éclairage sur le récepteur 5-HT3 de la sérotonine

2018-11-05T07:18:31Z

Dans cette étude, publiée dans Nature, les scientifiques décrivent le cycle d'activation du récepteur 5-HT3, appartenant à la famille des récepteurs de la sérotonine. Ces récepteurs sont bien connus et participent à divers processus biologiques et neurologiques tels que l'anxiété, l'appétit, l'humeur, les nausées. Plus particulièrement, les récepteurs 5-HT3 sont la cible principale des médicaments anti-nausée et anti-vomissement largement utilisés pour lutter contre les effets secondaires des chimiothérapies.

Les chercheurs de l'IBS, en collaboration avec l'Institut Pasteur, l'Université de Lorraine, l'Université de Copenhague au Danemark, l'Université de l'Illinois aux États-Unis et la société de biotechnologie Theranyx, ont réussi à obtenir la structure du récepteur 5-HT3 dans quatre conformations différentes. L'étude donne donc à voir différents instantanés du récepteur et permet de décrire son mécanisme de fonctionnement. Elle offre également un cadre structural à la pharmacologie, ouvrant de nouvelles perspectives pour la conception de médicaments anti-émétiques plus efficaces (plus de détails dans le communiqué de l'ESRF).

Conformational transitions of the serotonin 5-HT3 receptor. Lucie Polovinkin, Ghérici Hassaine, Jonathan Perot, Emmanuelle Neumann, Anders A. Jensen, Solène Lefebvre, Pierre-Jean Corringer, Jacques Neyton, Christophe Chipot, Francois Dehez, Guy Schoehn & Hugues Nury. Nature 563(7730):275-279

Structure d'un complexe enzymatique essentiel du métabolisme de la paroi bactérienne d'importants pathogènes

2018-10-24T07:06:08Z

L'universalité du peptidoglycane chez les bactéries sous-tend le large spectre de nombreux antibiotiques. Cependant, à notre époque de résistance généralisée aux antibiotiques, la diversité des modifications du peptidoglycane offre une variété de nouvelles cibles pour développer de nouveaux antibactériens à spectre restreint. Chez certaines espèces à Gram positif comme Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus ou Mycobacterium tuberculosis, le deuxième résidu du précurseur du peptidoglycane, le D-glutamate, est amidé en iso-D-glutamine par le complexe amidotransférase MurT/GatD essentiel. Les chercheurs du groupe Pneumocoque de l'IBS, en collaboration avec les universités de Newcastle, de Lisbonne, d'Utrecht, l'université norvegienne de sciences de la vie et Paris Descartes, ont résolu la structure de ce complexe à une résolution de 3,0 Å. MurT a des domaines centraux et C-terminaux similaires aux Mur ligases (la série d'enzymes qui assemble le pentapeptide du peptidoglycane) avec une insertion riche en cystéine, qui lie le zinc et contribue à l'interface avec GatD. Le mécanisme d'amidation par MurT est similaire à la condensation catalysée par les Mur ligases. GatD est une glutaminase fournissant de l'ammoniac qui est probablement canalisé vers le site actif de MurT par un réseau de cavités. La structure et l'essai enzymatique développé dans ce travail constituent une base de connaissances pour de futures études de développement d'antibiotiques.

Structure of the essential peptidoglycan amidotransferase MurT/GatD complex from Streptococcus pneumoniae. Morlot C, Straume D, Peters K, Hegnar OA, Simon N, Villard AM, Contreras-Martel C, Leisico F, Breukink E, Gravier-Pelletier C, Le Corre L, Vollmer W, Pietrancosta N, Håvarstein LS, Zapun A. Nature Communcations ;9(1):3180

Filmer les Machines Biologiques en Action

2018-09-20T06:48:23Z

De très nombreuses fonctions cellulaires fondamentales sont réalisées par des assemblages protéiques de grande taille. Cela concerne en particulier le contrôle qualité des protéines, processus par lequel les cellules assurent le recyclage ou le bon repli de leurs principaux constituants, afin d'éviter l'accumulation de protéines mal repliées, agrégats ou fibrilles. Ces grandes machineries - chaperones, protéases et peptidases - sont complexes et dynamiques. Les études des telles machines biologiques présentent un défi pratique considérable, du fait de la taille même de ces particules, de la complexité de leurs substrats biologiques et des réarrangements structuraux impliqués. Les chercheurs de l'IBS ont mis en place une approche reposant sur un marquage isotopique des groupements méthyle dans les protéines pour observer en solution par RMN des assemblages de très haut poids moléculaire. Cette méthode a été utilisée pour l'étude structurale et fonctionnelle d'une chaperonine de 1 MDa activée par l'ATP, durant le repliement de sa protéine cliente. Ils ont ainsi pu sonder les événements de liaison et d'hydrolyse de l'ATP, les liaisons transitoires des protéines non repliées et les réarrangements structuraux dans cette grande machinerie biologique en action. Les résultats, publiés dans Sciences Advances le 19 septembre 2018, révèlent le mode de régulation du cycle fonctionnel de cet assemblage complexe. Ces nouvelles technologies ouvrent de nouvelles pour étudier directement les structures et les mécanismes de diverses machines biologiques pendant qu'elles exécutent leurs fonctions physiologiques. Elles ont été implémentées sur les plateformes de marquage isotopique et de RMN haut champ de l'ISBG, toutes les deux accessibles aux chercheurs nationaux et européen grâce au soutien de l'IR-RMN, FRISBI, Instruct-ERIC et iNext. (Détails)

Structural Investigation of a Chaperonin in Action Reveals How Nucleotide Binding Regulates the Functional Cycle. Mas G, Guan J-Y, Crublet E, Colas Debled E, Moriscot C, Gans P, Schoehn G, Macek P, Schanda P, Boisbouvier J. Science Advances 2018 September 19