Les vésicules extracellulaires
Les cellules secrètent dans le milieu extracellulaire des vésicules de taille et origine différentes dont les cargos (lipides, protéines, acides nucléiques) peuvent être utilisés par des cellules receveuses. Le rôle majeur que les vésicules extracellulaires (VE) jouent dans la communication intercellulaire normale ou pathologique, explique l’énorme intérêt qu’elles suscitent depuis quelques années. Les VEs sont par exemple particulièrement étudiées dans le cadre des processus de cancérisation et métastasiques ou bien de la propagation d’agents pathogènes au sein du système nerveux. On pense aussi pouvoir bientôt les modifier pour transporter des molécules thérapeutiques jusqu’aux cellules malades. Malgré cet engouement considérable, on ne connaît toujours pas les mécanismes assurant la fixation spécifique des vésicules aux cellules cibles et la façon dont le matériel biologique y est relargué.
Notre équipe s’intéresse depuis de nombreuses années au trafic endosomal, à la genèse et au devenir d’une sous-classe de VEs qui prennent leur origine dans les endosomes et sont appelées exosomes. Dans ce cadre nous nous intéressons plus particulièrement à la protéine Alix qui est à la fois impliquée dans la genèse des exosomes et leur fusion aux membranes endosomales. Par ailleurs, cette protéine joue un rôle central dans les réorganisations et les fissions membranaires nécessaires à de nombreux processus cellulaires allant de la cytokinèse à la réparation membranaire, de la formation des virus enveloppés en passant par l’endocytose, comme nous l’avons montré plus récemment. Alix est capable de s’associer et d’organiser les complexes ESCRT mais aussi les endophilines, deux catégories de protéines elles aussi impliquées dans la fission membranaire.
Le but de notre recherche actuelle est de mieux définir l’effet de la fixation d’Alix aux membranes sur leurs capacités de fusion en présence ou non de protéines accessoires. Pour cela nous utilisons principalement des cellules en cultures ainsi que des membranes artificielles. Nous cherchons aussi à définir la structure de différentes formes d’Alix dont les changements de conformation semblent essentiels à sa fonction. Enfin nous utilisons Alix comme un fil rouge dans la recherche des mécanismes moléculaires permettant aux exosomes de larguer leur matériel biologique dans les cellules receveuses.
Publications
Alix is required for activity-dependent bulk endocytosis at brain synapses.
Laporte MH, Chi KI, Caudal LC, Zhao N, Schwarz Y, Rolland M, Martinez-Hernandez J, Martineau M, Chatellard C, Denarier E, Mercier V, Lemaître F, Blot B, Moutaux E, Cazorla M, Perrais D, Lanté F, Bruns D, Fraboulet S, Hemming FJ, Kirchhoff F, Sadoul R.
PLoS Biol. 2022, 20(6):e3001659
Small Extracellular Vesicles Control Dendritic Spine Development through Regulation of HDAC2 Signaling.
Zhang L, Lin TV, Yuan Q, Sadoul R, Lam TT, Bordey A.
J Neurosci. 2021 41(17):3799-3807.
Amyloid precursor protein products concentrate in a subset of exosomes specifically endocytosed by neurons.
Laulagnier K, Javalet C, Hemming FJ, Chivet M, Lachenal G, Blot B, Chatellard C, Sadoul R.
Cell Mol Life Sci. 2018, 75(4):757.
Atg5 Disassociates the V1V0-ATPase to Promote Exosome Production and Tumor Metastasis Independent of Canonical Macroautophagy.
Guo H, Chitiprolu M, Roncevic L, Javalet C, Hemming FJ, Trung MT, Meng L, Latreille E, Tanese de Souza C, McCulloch D, Baldwin RM, Auer R, Côté J, Russell RC, Sadoul R, Gibbings D.
Dev Cell. 2017, 43(6):716-730.e7.
Exosomes Released by Mature Cortical Neurons Following Synaptic Activation.
Laulagnier K, Javalet C, Hemming FJ, Sadoul R. Purification and Analysis of Methods Mol Biol. 2017,1545:129.
Alix is required during development for normal growth of the mouse brain.
Laporte MH, Chatellard C, Vauchez V, Hemming FJ, Deloulme JC, Vossier F, Blot B, Fraboulet S, Sadoul R.
Sci Rep. 2017 7:44767.
ALG-2 interacting protein-X (Alix) is essential for clathrin-independent endocytosis and signaling.
Mercier V, Laporte MH, Destaing O, Blot B, Blouin CM, Pernet-Gallay K, Chatellard C, Saoudi Y, Albiges-Rizo C, Lamaze C, Fraboulet S, Petiot A, Sadoul R.
Sci Rep. 2016, 6:26986.
Exosomes secreted by cortical neurons upon glutamatergic synapse activation specifically interact with neurons.
Chivet M, Javalet C, Laulagnier K, Blot B, Hemming FJ, Sadoul R.
J Extracell Vesicles. 2014, 3:24722.
Exosomes as a novel way of interneuronal communication.
Chivet M, Javalet C, Hemming F, Pernet-Gallay K, Laulagnier K, Fraboulet S, Sadoul R.
Biochem Soc Trans. 2013, 41(1):241.